为肿瘤患者“战胜”奥密克戎助一臂之力
2020年新冠疫情突然爆发，在经历国家和人民拼尽全力、坚持不懈的三年抗疫后，如今病毒毒力较前大幅减弱，这也让人们进一步看到了战胜病毒的希望。11月11日与12月7日，国家先后发布《关于进一步优化新冠肺炎疫情防控措施科学精准做好防控工作的通知》（简称“二十条”）与《关于进一步优化落实新冠肺炎疫情防控措施的通知》（简称“新十条”），核酸检测、健康码、行程码也从国人生活中渐渐退出。
虽然所有人都无比期待可以恢复到疫情前的“正常”生活，但现实还是给我们带来了一记痛击，多数感染新冠病毒的患者会出现“发热”、“刀片嗓”、“疼痛、乏力”等症状，健康人群尚且如此，更何况肿瘤患者。在这样的形势下，肿瘤患者究竟要如何进行日常诊疗呢？
疫情之下，肿瘤患者日常诊疗受到严重挑战！
新冠疫情爆发至今已有三年，期间出现过多种变异株，目前的流行变异株为奥密克戎（Omicron）亚型。奥密克戎亚型病毒毒力较弱，但具有很强的传播力。近期，我国疫情防控政策陆续做了优化调整，多地已经取消常规核酸检测，人们对于新冠病毒的关注也是日益提高。需要注意的是，肿瘤患者相比正常人群免疫系统更加脆弱，并有极大可能需要长期稳定赴院就医，但随着我国疫情防控政策放开后，不断攀升的新冠肺炎发病率也给肿瘤患者的日常随访、复诊带来了不小挑战。
有研究显示，奥密克戎变异株在人体肺上皮细胞（Calu3）和肠上皮细胞（Caco2）中的复制能力明显减弱，在人类肺上皮细胞中，奥密克戎变异株的复制效率比原始毒株低三倍多。同时该研究发现，与野生型、阿尔法（Alpha）、贝塔（Beta）和德尔塔（Delta）等菌株相比，奥密克戎变异株在小鼠体内的复制和致病性减弱[1]。
今年3月，华山医院感染科主任张文宏教授指出，2020年新冠疫情初期病毒R0值（基本传染数）在2.5-3之间，今年上半年上海疫情流行的奥密克戎BA.2毒株R0值已达到9.5左右，这意味着奥密克戎BA.2毒株的病毒传播力是早期病毒的3-5倍[2]。而随着疫情政策的调整，医疗系统受到了较大冲击，医疗人员的减少，使不少患者的日常就诊受到了很大影响。
肿瘤患者的免疫功能在一定程度上存在缺陷，加上放化疗等治疗手段造成其免疫力更加低下。因此，肿瘤患者比普通患者患新冠肺炎的风险更高，恶化得更快，预后更差！有研究指出，接受全身系统性抗肿瘤治疗的患者，感染新冠后的死亡风险更高，与此同时，该研究还指出，化疗，尤其是高剂量化疗还可进一步增高患者感染新冠的风险[3]。
前不久发布的《新型冠状病毒肺炎疫情期间实体肿瘤患者防护和诊治管理相关问题中国专家共识(2022版)》（下文简称《专家共识》）以及《美国国家综合癌症网络（NCCN）癌症相关感染的预防和治疗指南（2022 v3）》（下文简称“NCCN指南”）均推荐临床医生可根据患者新冠肺炎的严重程度、恶性肿瘤的类型和状态、推迟治疗导致癌症复发和进展的风险、合并症、治疗的类型和强度、以及治疗方案的不良反应，进行个体化讨论，为患者推迟抗肿瘤治疗[4,5]，但这势必将严重影响肿瘤患者的日常诊疗！
独特的分子设计，使恩沃利单抗更具便携性
《专家共识》指出，多数实体肿瘤患者年龄大、并发症多、抗肿瘤治疗导致免疫功能抑制及因治疗需求反复出入医院等因素导致肿瘤患者在新冠肺炎疫情中感染风险大，严重不良事件发生率高和死亡率高。
一项纳入1590例中国新冠肺炎患者的报告显示，全部患者中有18例（1%）患者有肿瘤疾病史，显著高于全国总体的恶性肿瘤发病率（0.29％），而肿瘤患者的重症风险（39％）亦远高于非肿瘤患者（8%），这也得到了国内外多项研究验证[6-9]。另外，有研究显示，肿瘤患者新冠肺炎感染恢复后，约15%患者存在后遗症，常见症状包括呼吸系统症状、乏力、体重下降、神经认知症状和非呼吸系统器官功能异常等，且后遗症在男性、65岁以上、存在2种以上种合并症以及有吸烟史的患者中要更常见[10]。由此可见，在疫情防控政策调整后，为肿瘤患者提供更加便捷、有效的治疗方式十分重要。
恩沃利单抗是我国首款自主研发的，源于骆驼抗体的PD-L1抑制剂，也是全球首款可皮下注射剂的PD-L1抑制剂。恩沃利单抗由4个保守序列和3个互补决定区（CDR）组成，与其他PD-1/PD-L1抑制剂相比，恩沃利单抗抗体结合区仅含有重链，恩沃利单抗分子量只有80kDa，具有良好的组织穿透能力，可快速、均匀的扩散至全身，在肿瘤组织中亦可均匀渗透，使其可通过皮下注射等多种方式给药，并具有独特的便捷性优势。
不仅如此，恩沃利单抗CDR3含有21个氨基酸残基，并且可以形成凸环结构，这使其更易与抗原结合，结构稳定[11]。有研究显示，恩沃利单抗可以有效诱导T细胞的细胞因子分泌，在相似剂量下，可产生更强的抗肿瘤活性[11]。这使得恩沃利单抗在更具便携性的基础上，同时兼顾了药物的疗效，在提高患者治疗依从性的同时，也兼顾了不能接受静脉给药或静脉给药有困难的晚期肿瘤患者，并进一步提高患者生活质量，在疫情期间极大的方便了肿瘤患者日常诊疗，满足了相关临床需求。
疗效才是硬道理！
2021年11月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准恩沃利单抗用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗，而在恩沃利单抗上市后一年的时间内，已先后获得2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌、结直肠癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌临床诊疗指南以及免疫检查点抑制剂临床应用指南等6部指南的推荐[12-17]，覆盖了消化道以及妇科多种MSI-H/dMMR晚期实体瘤。
2021年CSCO年会，研究人员所公布的CN-006研究数据已经证明，恩沃利单抗可为MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌以及其他实体瘤患者带来很好的疗效[18]。而在2022年CSCO年会上，相关学者所公布的CN-006研究进一步亚组分析数据显示，恩沃利单抗在＜50岁、50-65岁和≥65岁患者中，可产生相似的客观缓解率（ORR），分别为44.4%、47.5%和55.6%，这无疑为免疫检查点抑制剂（ICIs）在老年患者中的临床应用提供一份有力证据[19]，而老年患者恰恰是新冠肺炎重症高发人群。
一位来自昆山的肝癌患者告诉“医学界”，自己此前长期接受其它免疫治疗药物进行治疗，每21天需要前往上海的医院进行治疗，由于自身体质问题，在疫情之下需要更多照顾，后在医生建议下改为接受恩沃利单抗进行治疗，不仅实现了在家自我注射治疗，同时还减少了前往医院的频次，也避免了很多的感染机会。患者家属也反馈道，在当前疫情形势下，恩沃利单抗非常好地缓解了他们的焦虑，在维持抗肿瘤疗效的同时，又可以减少患者的心理负担。
通过此例患者的自述，我们可以看到恩沃利单抗在疗效、安全性与便捷性方面均具有独特的优势，相信未来随着更多研究数据的公布，更多适应证的获批，恩沃利单抗将造福更多肿瘤患者！
参考文献：
[1] Shuai H, Chan JF, Hu B, et al. Attenuated replication and pathogenicity of SARS-CoV-2 B.1.1.529 Omicron[J]. Nature. 2022, 603(7902):693-699.
[2] 人民网上海. 张文宏：奥密克戎2代为早期传播力的3-5倍，拐点必会出现，需要全体市民的配合！收到这条通知的请注意！[EB/OL].
https://mp.weixin.qq.com/s/bR0izlfWE4D3L3qCK_BoxA. 2022-03-25/ 2022-12-25.
[3] Crolley VE, Hanna D, Joharatnam-Hogan N, et al. COVID-19 in cancer patients on systemic anti-cancer therapies: outcomes from the CAPITOL (COVID-19 Cancer PatIenT Outcomes in North London) cohort study[J]. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2020, 12:1758835920971147.
Derosa L, Melenotte C, Griscelli F, et al. The immuno-oncological challenge of COVID-19[J]. Nature Cancer. 2020, 1(10):946-964.
[4] 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会.新型冠状病毒肺炎疫情期间实体肿瘤患者防护和诊治管理相关问题中国专家共识(2022版)[J].中华肿瘤杂志,2022,44(10):1083-1090.
[5] National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections (2022 Version 3)[internet]; 2022. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/infections.pdf
[6] Liang W, Guan W, Chen R, et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China[J]. The Lancet Oncology. 2020, 21(3):335-337.
[7] 中国疾病预防控制中心新型冠状病毒肺炎应急响应机制流行病学组. 新型冠状病毒肺炎流行病学特征分析 [J] . 中华流行病学杂志,2020,41 (02): 145-151.
[8] Kuderer NM, Choueiri TK, Shah DP, et al. Clinical impact of COVID-19 on patients with cancer (CCC19): a cohort study[J]. The Lancet. 2020, 395(10241):1907-1918.
[9] Lee LYW, Cazier JB, Starkey T, et al. COVID-19 prevalence and mortality in patients with cancer and the effect of primary tumour subtype and patient demographics: a prospective cohort study[J]. The Lancet Oncology. 2020, 21(10):1309-1316.
[10] Pinato DJ, Tabernero J, Bower M, et al. Prevalence and impact of COVID-19 sequelae on treatment and survival of patients with cancer who recovered from SARS-CoV-2 infection: evidence from the OnCovid retrospective, multicentre registry study[J]. The Lancet Oncology. 2021, 22(12):1669-1680.
[11] Zhang F, Wei H, Wang X, et al. Structural basis of a novel PD-L1 nanobody for immune checkpoint blockade[J]. Cell Discovery. 2017, 3:17004.
[12] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2022[M]. 北京：人民卫生出版社, 2022.
[13] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2022[M]. 北京：人民卫生出版社, 2022.
[14] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）子宫内膜癌诊疗指南2022[M]. 北京：人民卫生出版社, 2022.
[15] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）宫颈癌诊疗指南2022[M]. 北京：人民卫生出版社, 2022.
[16] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）卵巢癌诊疗指南2022[M]. 北京：人民卫生出版社, 2022.
[17] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南2022[M]. 北京：人民卫生出版社, 2022.
[18] 李健. Envafolimab（KN035）单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的有效性和安全性的单臂、多中心Ⅱ期研究数据更新. 2021 CSCO.
[19] 沈琳, 李健, 邓艳红, 等. 恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR 晚期实体瘤关键性Ⅱ期研究数据更新与亚组分析. 2022 CSCO.
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
