EAU华西之声丨前列腺导管内癌与腺泡腺癌的进化关系和各自基因组特征
编者按：第38届欧洲泌尿外科学会年会（EAU23）于2023年3月10日至13日在世界时尚之都意大利米兰召开。EAU年会是欧洲乃至全球最受关注的泌尿外科会议之一，每年吸引全球1万5千余名泌尿外科专家参会。本次大会上，四川大学华西医院朱莎医生汇报的一项研究，前列腺导管内癌（IDC-P）与腺泡腺癌（PAC）的进化关系和各自基因组特征，将为此类高度恶性的前列腺癌病理亚型寻找潜在治疗靶点、改善患者预后提供理论基础。
摘要号：A1115
前列腺导管内癌（IDC-P）与腺泡腺癌（PAC）的进化关系和各自基因组特征
△朱莎医生代表团队汇报该研究成果
前列腺导管内癌（IDC-P）是一种高度恶性的前列腺癌病理亚型，通常与腺泡腺癌合并存在，但展现出独特生物学特征。我们团队的前期临床研究提示肿瘤中含有IDC-P成分的患者通常预后不良，且这种相关性似乎与疾病阶段无关，即在局限性和出诊转移性患者中，IDC-P的检出都能显著提示不良预后的发生。此外，我们还发现含有IDC-P的肿瘤对标准治疗反应较差，进展更迅速。因此，揭示这些现象背后可能存在的生物学机制是寻找新的治疗靶点、改善患者生存的关键所在。
但遗憾的是，迄今为止我们对IDC-P的基因组特征及进化来源知之甚少。因此，为了探索这些未知的内容，以及寻找IDC-P的有效治疗方式，我们设计了此研究。过往研究大多通过将含有IDC-P的肿瘤（实质为IDC-P与PAC的混合体）与PAC进行对比，而这种比较方式不够直接，一定程度上弱化了IDC-P与PAC的差异，因此我们将22个高危前列腺癌根治手术标本中的IDC-P、PAC及癌旁对照组织进行分离，然后分别进行了全外显子、转录组及甲基化测序。
我们并未发现IDC-P与PAC之间存在显著的单核苷酸变异差别，这可能与局限性前列腺癌本身并不以单核苷酸变异为主导有关。但我们首次发现IDC-P与PAC之间存在三种进化关系：克隆近源-早期分歧、克隆近源-晚期分歧和克隆异源模式。具有克隆异源和克隆近源-早期分歧关系的肿瘤，其IDC-P与PAC显示出更高的基因组和病理特征上的异质性。而具有克隆近源-晚期分歧模式的肿瘤则在各种层面上显示出更多的相似性。与PAC相比，IDC-P具有更多与不良预后相关的基因的过表达。此外，我们还发现IDC-P在转录层面上与ISUP第五组肿瘤具有更高的相似性，针对该发现我们也在独立人群中进行了验证，结果显示生存数据支持我们的结论。在信号通路水平上，我们发现IDC-P展现出异常活化的细胞周期及雄激素受体通路，分子水平上可能归因于细胞周期相关的主调节因子及肿瘤内部雄激素生物合成相关基因的活化，这种活化可能与甲基化的表观调控有关。
因此，我们的研究发现为进一步探索IDC-P的恶性生物行为打下了坚实的分子学基础。本研究向着解密IDC-P生物学特征的目标迈出了关键一步，对于IDC-P的更深理解将有助于针对于该病理亚型的靶向药物研发。
△第一作者朱莎医生在EAU大会现场
专家简介
魏强 教授
四川大学华西医院
主任医师、教授、博士生导师
四川大学华西医院泌尿系统疾病中心主任、泌尿外科学科主任
中华医学会泌尿外科学分会副主任委员
中国医师协会泌尿外科学分会副会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌、肾癌专委会副主任委员
四川省医学会泌尿外科专委会主任委员
中华医学杂志英文版（CMJ）及Journal of Evidence-Based Medicine编委
中华泌尿外科杂志常务编委
曾浩 教授
四川大学华西医院
泌尿外科书记、教授、博士生导师
中华医学会泌尿分会青年委员会委员兼秘书长
中华医学会泌尿分会肿瘤学组委员
中华医学会泌尿分会国际交流委员会委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青年委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会委员兼副秘书长/青年委员会副主任委员
CSCO前列腺癌/CSCO尿路上皮癌/CSCO肾癌专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心泌尿系统肿瘤规范化诊治专家组成员
四川省泌尿外科专委会常务委员
四川省泌尿外科专委会肿瘤学组副组长
四川省肿瘤（精准治疗）学会泌尿生殖肿瘤专委会主任委员
四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常务委员兼秘书长
四川省抗癌协会肿瘤科普专委会候任主任委员
2022版CUA前列腺癌指南编写组编委/秘书
2022CSCO尿路上皮癌指南/前列腺癌/肾癌编写组编委
先后主持国家自然科学基金5项，以第一或通讯作者在国际知名杂志
发表论著近120篇
团队介绍
四川大学华西医院泌尿肿瘤多学科综合诊疗团队(MDT)是成立于2013年，是国内最早一批接轨国际先进肿瘤治疗理念成立的MDT团队之一。经过近十年的发展，在发起人魏强教授和周桥教授的引领下，华西泌尿肿瘤MDT诊疗团队已经成为国内泌尿肿瘤MDT四大示范基地，秉承“同心谋发展，同行创未来”的团队理念，开展以“病人服务”和“临床探索”为主的交互式临床诊疗，为众多患者提供了个性化精准化的综合诊疗方案，使患者得到生存获益和生活质量的最大化改善。泌尿肿瘤MDT目前已建成覆盖泌尿外科、肿瘤放疗、肿瘤化疗、病理科、放射科、核医学科、内分泌科、血管外科、麻醉科、心脏内科、肾内科、血液科、心理卫生中心、肿瘤护理等16个专科领域、47名成员的综合性一体化诊疗团队，近5年服务泌尿肿瘤患者量达1,582人次，并以每年22.5%的速度递增。团队利用华西医院辐射全国的诊疗影响力和团队强大的诊疗实力，先后建立了针对前列腺癌、肾癌、尿路上皮癌等肿瘤专病的患者随访系统，逐步建立完备的泌尿肿瘤各专病临床信息和生物信息数据库。其中，作为全球专注于前列腺导管内癌（IDC-P）研究的五大医学中心之一，前列腺癌亚专业团队建立了全球最大IDC-P患者临床信息、影像组学和基因组学一体化数据库模块，覆盖前列腺癌患者全生命周期管理过程。晚期前列腺癌中位生存时间接近80个月，超过国际先进水平。2020年，华西泌尿肿瘤MDT团队牵头成了CACA-GU少见肾癌协作组，在国内兄弟单位的支持配合下，建成了全球最大的延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌和TFE3重排型肾细胞癌临床信息和生物信息整体式数据库，开展特殊病理类型肾癌的精准影像预警和病理诊断，同时开展多项有关特殊病理类型/少见类型肾癌的前瞻性临床探索，极大改善了此类患者人群的生命。华西泌尿肿瘤MDT团队通力协作，先后获准超30项国家自然科学基金项目，牵头开展18项肿瘤相关临床研究。近5年，累计在包括Cancer cell, Nature Comm, Genome Med, PNAS, Clin Cancer Res, Cancer Res, Eur Urol, J Urol等高影响力杂志发表论文130余篇，先后有48项临床转化研究成果在ASCO-GU, ASCO, AUA, EAU和ESMO等国际重要泌尿肿瘤会议展示，持续发出来自于中国华西泌尿肿瘤的声音。
