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他汀类药物已被广泛应用于降低低密度脂蛋白（LDL）水平，从而减少心血管疾病风险。全球范围内，大约有2亿病人从他汀类药物中受益，其中仅在美国就有超过4000万成年人在使用这类药物。尽管他汀类药物已被证明具有降低LDL和胆固醇水平的作用，但其对血管健康的多效性作用仍不完全明了。最近的研究发现，他汀类药物可能通过影响表观遗传机制，如组蛋白乙酰化和DNA去甲基化来改变基因表达。这为深入了解他汀类药物的非特异性作用机制提供了新的线索，有助于为新药物和生物标志物的开发提供宝贵见解，从而改善患者健康状况并减轻全球心血管疾病负担。
2023年5月8日，美国斯坦福大学 Joseph C. Wu、Nazish Sayed和Chun Liu团队在Nature Cardiovascular Research上发表了文章Statins improve endothelial function via suppression of epigenetic-driven EndMT。本研究发现，他汀类药物（statin，如辛伐他汀simvastatin）可以通过抑制YAP-SOX9信号通路的表观遗传激活，预防心血管疾病风险相关的疾病，例如在2型糖尿病（T2D）中的内皮-间质转化（EndMT），从而改善内皮功能和维持血管健康。
为了研究辛伐他汀对表观遗传学的影响，本研究使用了人类诱导多能干细胞来源的内皮细胞（iPSC-ECs），并利用ATAC-seq技术检测全局染色质变异。这种方法使研究人员能够观察到辛伐他汀处理的iPSC-ECs中染色质可及性发生显著变化。进一步研究发现，在辛伐他汀处理的iPSC-ECs中，染色质在特定区域的可及性降低，这些区域主要与YAP/TEAD motif相关。采用染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）等表观遗传学工具，证实了辛伐他汀或特异性抑制剂GGTI298可以介导YAP/TEAD-SOX9 enhancer通路的表观遗传学改变。
这项研究揭示了辛伐他汀能够减少YAP/TEAD介导的SOX9的表观遗传激活。这一信号通路参与了EndMT过程的调控，如TWIST1和SNAI2转录因子，从而影响一系列与EndMT相关的基因。EndMT被认为是影响心血管健康的血管功能异常的关键过程。辛伐他汀通过抑制YAP及其下游途径，阻止了调控EndMT基因的表观遗传激活，从而阻止了异常的间质转化，有助于维护血管健康。本研究还利用糖尿病小鼠模型证实，辛伐他汀治疗以及抑制YAP/TEAD-SOX9轴可以抵抗T2D诱导的血管异常。
这些发现为他汀类药物对血管健康的多效性作用提供了新的研究方向，同时也为开发针对心血管疾病中表观遗传机制的新治疗策略提供了新视角。YAP信号通路的异常激活和EndMT过程可能成为与内皮功能受损相关的广泛心血管疾病的潜在生物标志物和治疗靶点，包括动脉粥样硬化、冠状动脉疾病和主动脉疾病等。
