Bastos DA, Antonarakis ES. Darolutamide For Castration-Resistant Prostate Cancer. Onco Targets Ther. 2019 Oct 23;12:8769-8777. doi: 10.2147/OTT.S197244. PMID: 31695432; PMCID: PMC6816030.
晚期前列腺癌的治疗前景继续迅速发展，基于总体生存率的提高，在疾病的早期阶段使用更新和更活跃的药物。在采用多西他赛治疗转移性去势敏感疾病后，下一代雄激素受体信号抑制剂（阿比特龙、恩杂鲁胺和阿帕鲁胺）的大型试验表明，生存率和重要的次要终点显著改善。对于非转移性去势抵抗性前列腺癌，最近使用恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达罗他胺进行的III期安慰剂对照试验均显示出改善无转移生存期的益处。本综述旨在总结新型下一代雄激素受体拮抗剂达罗鲁胺的临床进展，包括临床前数据、临床研究以及达罗他胺治疗晚期前列腺癌的潜力。迄今为止，达罗他胺的疗效和耐受性已在ARAMIS试验中得到证实，该试验显示，与安慰剂相比，对于PSA快速倍增的非转移性去势抵抗性前列腺癌患者，无转移生存期有所改善。正在进行的研究将进一步评估达罗他胺与多西他赛联合在转移性去势敏感性前列腺癌中的作用（ARASENS试验）以及该疾病的其他阶段。
在过去的几年中，我们目睹了对前列腺癌生物学的理解有了显着的提高，这导致了晚期前列腺癌治疗格局的显着变化，无论是去势敏感性还是去势抵抗性疾病。1在多西紫杉醇于2004年获得批准后，美国食品和药物管理局（FDA）在2010年至2013年批准了几种用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的药物：阿比特龙2,3和恩杂鲁胺，4,5两种新型雄激素受体（AR）信号轴抑制剂;卡巴他赛，一种抗微管细胞毒性化疗药物;6一种免疫治疗剂（sipuleucel-T）7以及发射α的放射性药物镭-223。8这些化合物为mCRPC患者增加了新的积极治疗选择，从而改善了总生存期（OS）、无影像学进展生存期和生活质量（QoL），正如使用这些药物进行的多项阳性对照III期临床试验所证明的那样。2–8
随着深入研究的不断发展，重要领域取得了重大进展：增加对mCRPC中新型生物标志物的了解，包括AR剪接变体7（AR-V7），9–14AR和DNA损伤修复（DDR）基因改变，15–18DNA错配修复缺陷，19,20等等;21–23以及多西他赛的掺入24–26和下一代 AR 信号轴抑制剂 （ARSi）27–31在疾病谱的早期，在去势敏感前列腺癌 （CSPC） 中观察到显着的总体生存获益。此外，非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）也取得了进展，FDA批准了下一代AR拮抗剂恩杂鲁胺，32阿帕鲁胺;33和达罗他胺34在这个基于无转移生存益处的空间中。
图1
前列腺癌临床状态模型。
观点和结论
雄激素受体信号抑制剂（ARSi）在晚期前列腺癌的不同临床状态下（包括转移性去势敏感性和非转移性以及转移性去势抵抗性疾病）的生存率、无转移生存率和生活质量方面表现出显着改善。与恩杂鲁胺和阿帕鲁胺相比，达罗鲁胺是具有独特分子结构的下一代AR拮抗剂，临床前数据表明AR抑制更有效，血脑屏障渗透可忽略不计，并且AR（F877L）等AR突变没有激活。此外，II期和III期数据显示出高抗肿瘤活性和非常安全的毒性特征，类似于ARAMIS研究中的安慰剂。正在进行的研究正在进行中，目的是扩大达罗他胺在晚期前列腺癌中的潜在用途，包括mCSPC中的ARASENS试验，其结果正在热切期待。
达罗他胺的一个潜在优势（相对于恩杂鲁胺和阿帕鲁胺）是细胞色素P450（CYP450）药物相互作用的风险较低，因为几名晚期前列腺癌患者有明显的合并症，并且通常同时接受多种药物。与恩杂鲁胺和阿帕鲁胺是强CYP3A4诱导剂不同，最近一项关于达罗鲁胺的研究显示，对CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4没有临床相关的抑制作用。41考虑到试验中98%的患者同时接受至少一种药物，这种关于药物相互作用的差异可能是ARAMIS试验中达罗他胺和安慰剂之间在毒性方面没有显着差异的原因。出于这个原因，在未来的临床试验中，达罗他胺可能是与其他AR定向和非AR药物联合使用的最有吸引力的合作伙伴。此外，由于中枢神经系统渗透和中枢不良事件较少，达罗他胺与可能穿过血脑屏障的其他药物联合使用时，理论上可能引起较少的附加副作用。此外，该药物有可能在中枢神经系统疾病（例如认知障碍、痴呆、共济失调、失用症）患者中进行检测，而不会使此类疾病恶化，而在这些情况下，通常不鼓励使用恩杂鲁胺和阿帕鲁胺。
然而，达罗他胺也面临着某些挑战。首先，它是第三种针对nmCRPC适应症上市的药物，由于对另外两种AR定向药物的熟悉程度，它可能难以获得市场份额。其次，有人担心ARASENS试验可能是一项负面研究。为此，在ENZAMET试验中，恩杂鲁胺在接受前期多西紫杉醇化疗的男性中的附加值在总体生存率方面更值得怀疑。30因此，在已经接受化学激素治疗的患者群体中使用达罗他胺可能无法转化为生存获益。最后，达罗他胺不太可能很快获得用于mCRPC领域的适应症，因为目前尚无正在进行的在mCRPC人群中测试该药物的关键性试验。事实上，这样的试验很难进行，并且可能需要与阿帕鲁胺或恩杂鲁胺进行某种类型的头对头比较。
尽管如此，在我们的治疗武器库中再增加一种AR靶向剂是一个受欢迎的补充，并可能导致在竞争激烈的市场中降低成本。正在进行的达罗他胺试验和未来的组合策略可能会进一步阐明该药物的其他用途以及协同作用的最佳组合。这些和其他研究将使该领域在未来许多年保持忙碌。
