Alfahed A, Ebili HO, Waggiallah HA. Chromosome-specific segment size alterations are determinants of prognosis in prostate cancer. Saudi J Biol Sci. 2023 May;30(5):103629. doi: 10.1016/j.sjbs.2023.103629. Epub 2023 Mar 23. PMID: 37091119; PMCID: PMC10119956.
目前，风险分层是前列腺癌（PCa）管理中最困难的问题。格里森分级不能充分预测癌症进展。这项研究旨在确定染色体特异性片段大小的改变，这些改变可以帮助风险分层并使用回顾性队列研究策略预测转移。使用16个染色体特异性片段生成二元logistic回归模型，这些片段具有大小改变（缺失和扩增），显示与疾病分期（原发性与转移性）的关联。回归模型使用 MSKCC PIK3R1 PCa 队列 （n = 1417） 进行训练，并使用 TCGA Firehose Legacy （n = 500）、MSKCC 前列腺肿瘤基因组计划 （n = 218） 和 SU2C/PCF 梦之队 （n = 150） PCa 队列进行验证。此外，还测试了该模型预测转移原发性肿瘤（n = 54）和无转移原发性肿瘤（n = 54）之间转移的能力。模型在疾病分期分层的准确性、敏感性和特异性分别为69.02%-88.55%、72.8%-86.00%和66.30%-89.50%。该模型在转移预测方面也表现出良好的表现，准确率、灵敏度和特异性分别为57.41%、62.96%和51.85%。研究结论是，染色体特异性片段大小改变可以帮助风险分层和转移预测。研究结果的意义在于，结合临床，生化和组织病理学变量，染色体特异性改变可以改善PCa的风险分层和预测模型。
风险预测是前列腺癌（PCa）管理的一个重要方面，原因有两个：（i）避免根治性治疗，随之而来的是低风险患者的生活质量下降（ii）通过施用挽救生命的积极治疗组合来降低高风险患者的早期死亡风险（Klotz，2015，Chang等人，2014，Taylor等人， 2020）. 目前利用临床、生化和组织病理学指标的临床风险预测算法是不够的，因为多达 10-34% 的预测低风险 PCa 病例最终会发展为进展性疾病，并从主动监测管理策略转向更积极的治疗，如根治性前列腺切除术、放疗、化疗或上述的组合（Klotz，2015 年， Chang 等人，2014 年，Porten 等人，2011 年，Jain 等人，2015 年，Klotz 等人，2010 年，Bul 等人，2013年）。
分子病理学研究的结果表明，分子生物标志物可以改善PCa的风险预测。在许多研究工作中，许多单基因拷贝数改变在风险分层方面显示出希望（Camacho等人，2017年，Williams等人，2014年，Fraser等人，2017年）。然而，这些都没有发现临床转化。高通量基因组技术（如DNA SNP微阵列）的出现为研究人员提供了对单个肿瘤的整个基因组进行高分辨率视图的机会，以便能够评估肿瘤基因组结构的差异以及这些差异与肿瘤差异预后的相关性（Heinrichs和Look，2007，Liu等人， 2015， 沈和吴， 2009）.
本研究旨在寻找PCa中的基因组特征，这些特征可能提供比当前临床实践中可用但预后指数不足所提供的预后信息更多的预后信息。该研究假设是染色体特异性片段大小改变可以将PCa病例分层为原发性和转移性肿瘤，并预测原发性PCa的转移。本研究的目的是确定染色体特异性片段大小改变的任何组合是否可以将PCa病例分层为原发性和转移性疾病，在不同的前列腺癌队列中具有任何程度的准确性。
讨论
预测肿瘤进展是PCa管理中当前面临的临床挑战。基因组改变的预后意义的调查目前是PCa研究的一个活跃领域。这是因为基因组拷贝数变化以及相关的基因拷贝数改变（CNA）是PCa中发现的主要分子改变（Camacho等人，2017; 科塞奥卢，2018年; 威廉姆斯等人，2014 年）。染色体改变已被证明是肿瘤发生和癌症预后的基础（Grist 等人，2022 年，Kou 等人，2020 年）。此外，CNA 的程度与生化复发和转移的发展有关（Hieronymus 等人，2018 年，Kou 等人，2020 年）。这证明使用单基因改变，甚至单基因改变组合的模型可能不够强大，无法对PCa中的疾病进展进行分类或预测。另一方面，尽管不同类型的染色体异常已被描述为癌症并显示可以预测预后，但对于可以充分用于预后和治疗预测的特定染色体异常尚未达成共识。此外，人们已经认识到，已经发现特定染色体区域的改变对致癌作用至关重要，而不是整个基因组异常（Kou等人，2020 年，Davoli 等人，2017 年，Taylor 等人，2018 年）。 例如，Davoli等人（2017）研究了非整倍性在12种不同癌症类型中对免疫治疗的反应中的作用，发现增殖和免疫逃避特征主要与手臂和染色体水平的体细胞拷贝数改变有关。此外，Taylor等人（2018）研究了非整倍性与癌症特异性表型的关系，发现染色体臂级非整倍性，而不是全基因组非整倍性与癌症特异性特征有关。根据这一认识，这项研究发现，在16个潜在的预后定义染色体特异性大小改变中，只有74个有资格纳入回归模型。
这项研究表明，原发性和转移性癌症之间特定染色体缺失和扩增片段的大小是不同的，这些差异可以编码到模型中用于分类和预测目的。在这项研究中，使用染色体特异性扩增和缺失大小生成了回归模型，分析表明该模型在PCa队列中具有风险分层和预后能力。该模型的假设之一是惰性前列腺癌 - 即那些注定不会进展的前列腺癌 - 不会表现出最终进展的染色体畸变的临界水平。该模型将前列腺癌分为原发性和转移性病例，在 4 个 PCa 队列中具有高度的准确性。分析还表明，该模型具有预测局部原发性前列腺癌转移的能力，具有很高的准确性。从这项研究中获得的结果也意味着基因组片段数据可以在临床上应用于PCa的管理。
该模型具有明显的局限性，因为它的整体性能只是适度的。例如，一些原发性肿瘤往往具有高概率评分，这降低了分类和预测模型的准确性和特异性。然而，必须记住，原发性肿瘤可能含有转移前转移的基因组特征（Kou等人，2020年，Stopsack等人，2019年，Hieronymus等人，2018年，Haffner等人，2013年，Barbieri等人，2014年）。 Stopsack 等人，2019 年，Hieronymus 等人，2018 年，在他们各自关于非整倍性在致癌中的作用的研究中，发现驱动肿瘤进展并与复发和死亡相关的体细胞拷贝数改变存在于癌症的早期阶段。早期癌症中这种改变的存在可能会混淆对训练和验证下的分类或预测模型的性能指标的解释。具体而言，整个性能指标将降低。此外，许多转移性肿瘤显示出低概率评分，降低了模型检测或分类转移性肿瘤的敏感性。造成这种情况的原因可能是由于前列腺肿瘤存在尚不为人知的亚型，这些亚型依赖于其他转移基因组机制，例如表观基因组改变，而不是染色体改变或补充（Tonmoy 等人，2022 年，Schayek 等人，2010 年）。此外，可以帮助提高模型性能的临床（例如诊断年龄）、生化（前列腺特异性抗原水平）和组织病理学（格里森分级系统）变量（Taylor 等人，2020 年）未包含在回归模型中，因为数据在用于训练和验证模型的所有队列中并不统一可用。
基于研究结果的建议是，结合临床，生化和组织病理学变量，染色体特异性改变可以改善PCa的风险分层和预测模型。
5. 结论
这项研究已经产生了一个基于染色体特异性片段大小改变的疾病风险分层模型，该模型通过额外的修改可以具有翻译效用。该模型还验证了靶向染色体改变而不是全基因组非整倍性可以提供足够的基因组特征来设计检测癌症特异性和癌症相关表型和特征的工具的概念。
