Menges D, Yebyo HG, Sivec-Muniz S, Haile SR, Barbier MC, Tomonaga Y, Schwenkglenks M, Puhan MA. Treatments for Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: Systematic Review, Network Meta-analysis, and Benefit-harm assessment. Eur Urol Oncol. 2022 Dec;5(6):605-616. doi: 10.1016/j.euo.2022.04.007. Epub 2022 May 20. PMID: 35599144.
转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）有多种治疗方法，但它们对健康相关生活质量（HRQoL）和利弊平衡的影响尚不清楚。前列腺癌给患者和医疗保健系统带来了沉重的负担，每年全球新增超过1万男性。虽然前列腺癌通常在早期局部阶段被诊断出来，但大约2%的局限性疾病患者在20年内进展为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。在美国和德国，在所有前列腺癌患者中，3-6%在转移期（从头mHSPC）直接诊断。ADT是mHSPC患者治疗的基石。近年来，ADT与多西他赛的联合用药;较新的雄激素受体轴靶向治疗（ARATs），如醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺和阿帕鲁胺;前列腺放疗在mHSPC的疾病进展和生存率方面显示出实质性的益处。最近发表的ADT与多西他赛和达罗他胺三联用药的生存结果进一步扩大了治疗选择的范围。然而，这些联合治疗对健康相关生活质量（HRQoL）、不良反应（AEs）和总体利弊平衡的影响对于在临床实践中做出以患者为中心的治疗决策同样重要.
目的： 评估mHSPC治疗的生存率和HRQoL、安全性和益处-危害平衡的临床有效性。
证据获取： 我们检索了 MEDLINE、EMBASE、CENTRAL 和 ClinicalTrials.gov，直到 1 年 2022 月 <> 日。比较多西他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达罗鲁胺和放疗联合雄激素剥夺治疗（ADT）或单独使用ADT的随机对照试验（RCTs）符合条件。三位评价员独立进行筛选、资料提取和偏倚风险评估，一式两份。
证据综合： 在3项RCT中，我们发现与单独使用ADT相比，ADT+多西他赛（根据建议、评估、开发和评估分级[GRADE]的高质量证据）、ADT+阿比特龙（中等质量证据）、ADT+恩杂鲁胺（低质量证据）、ADT+阿帕鲁胺（高质量证据）和ADT+多西他赛+达罗他胺（高质量证据）的相关生存获益。ADT + 放疗似乎仅对低容量新生 mHSPC 有效。我们发现，与单独使用ADT相比，ADT + 多西他赛的短期HRQoL降低持续6-24个月（中等质量证据），ADT + 阿比特龙的潜在HRQoL获益高达3个月（中等质量证据）。ADT + 恩杂鲁胺、ADT + 阿帕鲁胺或 ADT + 放疗的 HRQoL 与单独使用 ADT 相比没有差异（低-高质量证据）。所有全身联合治疗的5-60级不良反应率均增加。一项益处-危害评估显示，ADT + 阿比特龙、ADT + 恩杂鲁胺和 ADT + 阿帕鲁胺的净临床获益概率很高 （>40%），而 ADT + 多西他赛和 ADT + 多西他赛 + 达罗他胺似乎不太可能有益 （<<>%）。
结论： 尽管生存获益显著，但与单独使用ADT相比，没有全身联合治疗显示出明显的HRQoL改善。我们发现有证据表明ADT + 多西他赛可短期降低HRQoL，而ADT + 阿比特龙、ADT + 阿帕鲁胺和ADT + 恩杂鲁胺的净临床获益更高。虽然个体化决策仍然很重要，需要考虑经济因素，但证据可能支持ADT与雄激素受体轴靶向治疗的联合治疗，而不是含多西他赛的策略。
患者总结： 我们评估了转移性激素敏感性前列腺癌的不同联合治疗。虽然所有全身联合治疗的生存率更高，但与单独使用雄激素剥夺疗法相比，与健康相关的生活质量没有明显改善。新型激素联合治疗比包括化疗在内的联合治疗具有更有利的益处 - 危害平衡。
讨论
在本系统综述、网状meta分析和利弊评估中，我们全面评估了mHSPC全身联合治疗和放疗在生存率和HRQoL、安全性和利弊平衡方面的临床有效性。我们发现，与单独使用ADT相比，ADT+多西他赛、ADT+阿比特龙、ADT+恩杂鲁胺、ADT+阿帕鲁胺和ADT+多西他赛+达罗鲁胺的全身联合治疗具有统计学意义的生存获益。对于ADT +放疗，我们发现只有低容量mHSPC亚组比单独使用ADT有统计学意义的益处。临床或影像学PFS的结果与OS的结果相似，ADT + ARAT的效果明显强于ADT + 多西他赛。
关于HRQoL，我们发现与单独使用ADT和ADT +阿比特龙相比，在ADT +多西他赛治疗的前3-6个月，一般HRQoL下降，疲劳增加。此外，我们发现与单独使用ADT相比，ADT + 阿比特龙的一般HRQoL，疼痛和疲劳评分有统计学意义，但没有临床意义。我们发现，ADT + 恩杂鲁胺、ADT + 阿帕鲁胺和 ADT + 放疗在不同 HRQoL 领域平均没有益处，除了与单独使用 ADT 相比，ADT + 恩杂鲁胺会增加疲劳。在安全性评估中，我们发现所有全身联合治疗的3-5级AE发生率更高。根据利弊评估，与单独使用ADT相比，ADT + 阿比特龙、ADT + 恩杂鲁胺和 ADT + 阿帕鲁胺可能提供净临床获益，而 ADT + 多西他赛和 ADT + 多西他赛 + 达罗鲁胺在同时考虑生存获益和潜在不良事件时不太可能有益。
我们关于OS和PFS的研究结果与目前的临床实践指南[6]，[7]，[8]，[9]，[10]以及先前发表的基于汇总的系统综述一致[39]，[54]，[55]，[56]，[57]，[58]，[59]。 并重建了个体患者数据[60]。与现有综述相比，这项研究还包括来自TITAN和ARCHES的成熟生存数据，以及来自NCT02058706的数据。额外的证据没有相关影响全身联合治疗的OS估计。当仅依赖OS和PFS时，我们的研究结果支持目前关于在新诊断的mHSPC中使用ADT+多西他赛、ADT+阿比特龙、ADT+恩杂鲁胺或ADT+阿帕鲁胺治疗的建议，以及ADT+放疗治疗新发低容量mHSPC的建议[6]，[7]，[8]，[9]，[10]。 .ADT + 多西他赛 + 达罗他胺治疗也被证明对 mHSPC 有效。目前的指南通常不赞成新诊断的mHSPC的任何全身联合治疗[6]，[7]，[8]，[9]，[10]。虽然我们没有发现任何证据表明ARATs联合ADT对HRQoL有临床上重要的益处，但ADT+多西他赛对HRQoL的短期降低可能支持更普遍地偏爱ARATs而不是化疗。应进一步注意ADT +恩杂鲁胺可能增加的疲劳。此外，定量的益处-危害评估表明，与ADT+多西他赛或ADT+多西他赛+达罗鲁胺相比，ARATs联合ADT的平均净临床益处可能足以假设。
临床实践中的治疗决策应基于个体结局风险、预期治疗效果、患者对重要益处和危害结局的偏好，以及由此产生的利弊平衡。本研究中包含的惠害评估基于平均基线风险、对汇总不良事件的影响和通用偏好权重。虽然使用不同证据来源和患者偏好权重的各种敏感性分析的结果是稳健的，但它仍然受到模型和输入参数固有的不确定性的影响。此外，益处-危害评估没有考虑基线风险和患者偏好的个体差异。因此，它的目的不是取代实践中的个体化和共享决策，而是旨在提供系统性联合治疗的比较益处-危害平衡的总体情况。mHSPC的治疗也与重要的成本和资源使用有关，这在治疗之间有很大的不同（MC Barbier等人，未发表）。从卫生系统的角度来看，在为临床实践提出治疗建议时，可能还必须考虑经济因素。这些考虑是有道理的，在临床实践中，证据可能足以使ARAT优于含多西紫杉醇的治疗策略。
3.7. 限制
我们的评估面临着与现有证据相关的几个挑战。最重要的是，与LATITUDE、ENZAMET和NCT02058706相关的不确定性影响了ADT + 阿比特龙的HRQoL以及ADT + 恩杂鲁胺的OS和HRQoL的证据质量。这些不确定性可能足够重要，值得在临床实践指南中加以考虑。我们发现HRQoL和AE结局的报告和分析存在很大的异质性。在很大程度上缺乏详细的信息，特别是关于相关患者亚组的信息。虽然HRQoL在几乎所有研究中都使用相同的工具进行评估，但每次比较时没有一项以上的研究报告结局。此外，大多数研究中AE相关数据有限，报告不一致，导致其他研究详细讨论了重要的可比性问题[61]。我们认为汇总的AE估计值足够稳健，可以比较各种治疗方法，并作为益处 - 危害评估的输入。同时，研究没有足够的把握度对HRQoL、AE率或患者亚组做出统计学上合理的推断。试验之间报告的不良事件存在很大异质性，这也导致不良事件初步分析和惠害平衡的估计存在相当大的不确定性。在解释各自的调查结果时必须考虑到这一点。发布有关HRQoL，AE和患者亚组的更详细数据，理想情况下共享单个患者数据，对于将来进行更好的评估和支持以患者为中心的决策将非常有价值。
我们的研究还具有潜在的方法学局限性，在解释我们的发现时必须加以考虑。首先，我们将ADT和ADT + nsAAs合并为一个更广泛的比较器组，而不是将这些比较器分开（有关基本原理，请参阅补充材料A.3.1章）。其次，我们无法考虑患者在进展后接受的治疗。由于后续治疗可能随时间而改变，这些也可能影响不同试验的OS（后续治疗列表见补充表8）。第三，HRQoL数据可能会受到随访差异损失的影响，导致数据缺失不是随机的，我们通过RoB和GRADE评估中的相应判断解决了这个问题。第四，在AE分析中无法解释干预组之间的差异审查或治疗暴露，这可能会影响我们的估计，应该在未来的研究中加以解决[61]，[62]。第五，惠益-危害评估因模型假设和输入参数而受到若干限制（详细讨论见补充材料B.8.2章）。目前尚不清楚对于晚期癌症情况最合适的益处 - 危害评估方法是什么，以及不同的模型或更高的粒度来解释AE是否会导致关于益处 - 危害平衡的不同结论。由于缺乏来自观察性研究的更适用和有效的估计，我们依赖于纳入的RCT的基线风险评估。由于试验受试者的平均数可能与日常临床实践中遇到的患者不同[63]，这也可能影响我们对净临床获益的估计。最后，使用通用偏好权重而不是从经验偏好研究得出的权重可能会影响研究结果。值得注意的是，这项研究代表了基于研究水平汇总数据在癌症背景下的定量益处 - 危害评估的首批应用之一，其具体结果应进一步调查和验证。
4. 结论
本研究全面概述了mHSPC的可用治疗方法。我们发现，与单独使用ADT相比，所有全身联合治疗总体上以及在低容量环境中使用ADT +放疗的生存获益。此外，证据表明，与单独使用ADT相比，ADT + 多西他赛组的HRQoL短期下降，ADT +阿比特龙组的潜在HRQoL获益，ADT +恩杂鲁胺，ADT + 阿帕鲁胺和ADT +放疗组没有HRQoL获益。对不良事件和益处-危害平衡的评估显示，ARATs联合ADT的危害较低，净临床获益的可能性较高。因此，目前的证据状态可能支持ADT与ARAT联合使用优于含多西紫杉醇的策略，而在临床实践中还应考虑个体风险和偏好以及经济因素。关于HRQoL、AE和患者亚组的进一步证据对于将来为mHSPC患者提供更好、更个性化的治疗建议至关重要。
