2023-07-02 23:12·
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这几年，免疫治疗可是太火了，说起PD-1/L1这条经典通路，你以为我又要叨叨哪个癌？
不！今天我们来聊聊它和神经！
近期，《神经元》杂志发表的一篇论文为我们带来了PD-1/L-1轴在调节免疫之外的功能。科学家们发现，PD-1/L1竟还具有调节神经元活动的功能，海马神经元中缺乏PD-1表达的小鼠学习和记忆能力大幅度增强，脑内给药抗PD-1抗体可以提升小鼠学习和记忆能力、让小鼠变“聪明”！
或许将来，抗PD-1/L1能够以增强记忆的神经疗法的身份再次进入我们的视野！
论文题图
说起PD-1/L1这对老朋友，大家对它们的免疫功能肯定不陌生，不过其实，PD-1在中枢和外周神经系统中也有着积极的作用。
曾有研究发现，在阿尔茨海默病小鼠中，系统性的抗PD-1治疗能够通过招募外周巨噬细胞进入中枢，来促进大脑淀粉样蛋白斑块的清除并改善记忆力。
而在免疫细胞之外，有研究发现背根神经节和脊髓神经元也表达PD-1蛋白，且PD-1缺陷小鼠会表现出伤害感觉神经元的高兴奋性、疼痛超敏和受损的吗啡镇痛效应。这说明PD-1激活能直接抑制神经元活动。
同时，大脑皮质和丘脑中也有PD-1表达，这又会给神经功能带来什么影响呢？
海马是大脑中学习和记忆的中枢，研究者怀疑PD-1的存在会对此产生影响。研究者们对比了野生型小鼠和PD-1敲除小鼠识别新物体的能力，发现敲除小鼠会花更多时间探索新物体并达到更高的识别指数。莫里斯水迷宫实验结果也显示，敲除小鼠到达平台的时间更短。
使用抗PD-1抗体抑制小鼠中枢PD-1，实验结果也是类似的。
这说明，抑制PD-1之后，小鼠的学习和记忆能力确实增加了！
敲除PD-1可增强小鼠在认知实验中的表现
在体外使用电流钳测试发现，相较野生型小鼠的神经元，敲除小鼠的CA1椎体神经元的静息膜电位显著升高，动作电位也有增加，说明PD-1的存在抑制了神经元的兴奋性。
研究者还发现，敲除小鼠脑切片的CA1神经元自发性微型兴奋性突触后电流频率和幅度增加，在高频刺激后，脑部切片的长时程增强（LTP）效应显著增强了。长时程增强是学习和记忆的重要突触机制。PD-1缺失还导致树突棘密度增加。
这些结果表明，海马神经元突触传递、LTP和突触发生可能是小鼠学习和记忆能力增强的原因。
进一步研究发现，抑制PD-1通过背角神经元SHP介导细胞外信号调节激酶ERK超磷酸化，并随后影响钾离子通道Kv4.2和NMDA受体、AMPA受体，增强神经元兴奋性和突触可塑性。
机制
研究者还在创伤性脑损伤（TBI）模型中进行了实验，创伤性脑损伤会导致显著的认知能力下降。
在形成脑损伤后，小鼠海马兴奋性神经元中的PD-1表达显著增加，小鼠表现出了运动能力的损伤和认知缺陷。敲除小鼠在脑损伤后显然恢复更快，抗PD-1抗体治疗也能够改善小鼠的认知能力。
PD-1缺失能够从TBI保护小鼠
PD-1一个巴掌拍不响，研究者们测量了小鼠/非人类灵长类动物/人类脑脊液、血清、血浆中PD-L1的水平，发现脑脊液中PD-L1水平都非常高，尤其是小鼠，能够达到血清水平的12.9倍。
这些PD-L1可能来源于脑膜中的髓样细胞、胶质细胞和神经元，释放受神经元活动和疼痛的调节。
值得高兴的是，研究者们针对人类神经元细胞进行了分析，发现同样存在PD-1的广泛表达，且作用与上述实验结果类似。这意味着在人类中也很有可能通过PD-1/L1轴来调控神经功能。
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参考资料：
[1]https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00395-1
本文作者丨代丝雨
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·16小时前
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