Interaction between atrial fibrillation and inflammation
王一斐 张萍
作者单位：102218 清华大学附属北京清华长庚医院心脏内科，清华大学临床医学院
通信作者：张萍，电子信箱：zhpdoc@126.com
心房颤动(简称"房颤" )是临床最常见的心律失常类疾病，目前估测全球约有3 754万房颤患者(约占全球总人口的0.51%)[1]。根据马长生教授团队于2021年发表的最新统计结果，在中国45岁以上人群中房颤的平均患病率为1.8%，且患病率随年龄增加而显著增加；45~54岁人群中房颤的患病率为0.8%(男)及0.6%(女)，而在75岁以上人群中，房颤的患病率增加至5.4%(男)及4.9%(女)[2]。随着全球人均寿命的延长，估测房颤的患病率也将会随之进一步上升。作为一种与人口老龄化密切相关的疾病，房颤是缺血性脑卒中发生的重要危险因素，长期存在的房颤也可导致心脏重构的发生进而引起心功能的下降，这使得房颤成为社会医疗的沉重负担。
作为一种复杂的异质性心律失常类疾病，房颤的发生、持续及并发症的出现涉及多方面因素，其主要发病机制包括心房异位电活动及折返路径的存在，涉及心房电生理及结构重构[3]。近年来随着科研的深入，不同心血管疾病中免疫因素的作用逐渐被重视，大量炎症指标也被指出与房颤存在相关性。在房颤患者及动物模型中均可观测到显著改变的炎症指标，如血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)，或白细胞介素1(interleukin 1，IL-1)、IL-6、IL-8，肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等细胞因子，或心房组织中浸润的免疫细胞。而另一方面，房颤自身也有激活免疫系统并诱导炎症反应发生的能力。
01炎症反应促进房颤发生
大量的临床队列研究均证实，在房颤患者群体中存在显著升高的炎症指标。血清CRP浓度是临床常用的反映机体炎症水平的指标，早在20年前便有研究指出，相比于窦性心律人群，房颤患者的血清CRP浓度显著升高[4]。但值得注意的是，在一些人群中，由于CRP基因多态性(如rs1205等)可导致CRP基线水平升高，但这些人群的房颤风险并未显著增加[5]。这提示尽管CRP浓度与房颤的发生密切相关，但CRP本身并不参与房颤的致病过程，而是CRP所代表的活跃的免疫反应促进了房颤的发生与进展，其中包括不同的炎症因子及免疫细胞。
1炎症因子促进房颤的发生
1.1 IL-1β及炎症小体
IL-1β是17 kD大小的炎症因子，可由单核细胞、巨噬细胞等大量分泌并诱发免疫反应。心肌缺血、心脏相关手术、感染及基因多态性等多种原因均可导致IL-1β浓度升高。IL-1β与IL-1受体结合后，可促进心肌细胞内产生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，并激活下游蛋白激酶Cε(protein kinase Cε，PKCε)，PKCε通过磷酸化L型钙通道丝氨酸-苏氨酸基团从而降低其开放率，增加房颤的易感性[6]。此外，IL-1β也被指出可导致胞内钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ(calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ)的氧化及磷酸化，并在体外实验中显著增加心肌细胞的自发性收缩事件发生频率[6]。
IL-1β免疫活性的获得依赖于炎症小体的加工，炎症小体是由3种蛋白组成的巨大蛋白复合体，包括不同的感知蛋白如NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3)、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)及半胱氨酸天冬氨酸酶1(caspase-1，Cas-1)等。其中，不同的感知蛋白可感知不同的刺激信号而诱发炎症小体的组装与激活，Cas-1则介导下游IL-1β及Gasdermin D的切割与激活，分泌有免疫活性的IL-1β并介导细胞焦亡的发生。
2018年一项基于人类心脏样本的研究发现，相较于窦性心律人群，房颤患者心房组织中Cas-1活性及NLRP3表达显著增加[7]。机制方面，除了炎症小体所介导的活化IL-1β作用外，其自身也可能直接影响离子通道表达水平。在NLRP3炎症小体持续激活的小鼠心肌细胞中，可检测到Kcna5基因(编码Kv1.5蛋白)表达的增加及超快速延迟整流钾通道电流的增强，这可导致心房有效不应期的缩短进而使房颤更易被激发。同时，相较于野生型心肌细胞，NLRP3持续激活的小鼠心肌细胞中兰尼碱受体2(ryanodine receptor 2，RyR2)表达量可上升约60%，并导致肌浆网钙离子释放事件的增加，引起心房异位电活动发生概率的上升[8]。
1.2 TNF-α及IL-6
TNFα与IL-6作为急性期蛋白，可在感染、组织损伤等多种条件下由巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞等免疫细胞分泌，IL-6也可由内皮细胞、血管平滑肌细胞等非免疫细胞分泌。TNF-α与房颤的慢性化密切相关，其血清浓度在房颤人群中显著高于窦性心律人群[9]。TNF-α可通过激活转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)通路增加基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2，MMP-2)及MMP-9的分泌，进而促进胶原的合成及在心房处的分泌，介导心房纤维化及结构重构的发生[10]。另一方面，在小鼠模型中过表达TNF-α可下调连接蛋白40(connexin 40，Cx40)，从而降低电信号传导速度并促进小鼠心房电重构发生，增加房颤发生率[11]。TNF-α抑制剂(如XPRO1595)则可显著抑制小鼠心房重构并降低房颤易感性[12]。血清IL-6水平与心脏术后房颤发生率及消融术后房颤复发率呈正相关[9]。IL-6主要通过调控CD4+ T细胞及B细胞的分化，促进局部炎症反应的发生，并诱导房颤发生。值得注意的是，IL-6在促炎同时也可通过激活IL-10介导炎症反应向修复性反应转化，促进胶原沉积，进而推动房颤中心房结构重构的发生[9]。
1.3 IL-8及髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)
IL-8是一类趋化因子，主要介导中性粒细胞的迁移及活化。在持续性房颤患者血浆样本中，可检测到显著升高的IL-8水平。IL-8介导浸润的粒细胞可大量分泌MPO并于心房组织局部沉积，MPO可诱导次氯酸产生进而增强MMP活性，通过调控胞外基质的代谢促进心房纤维化的发生与进展[13-14]。但值得注意的是，IL-8血清浓度在房颤持续时间短于6个月的患者群体中显著高于持续时间长于6个月的患者群体，提示IL-8及MPO更主要参与手术等心脏相关损伤时的急性期病理改变过程[15]。
2免疫细胞的活化促进房颤发生
2020年，Litviňuková等[16]在对14名高加索人(非心源性死亡)捐献的心脏进行单细胞测序时，明确了免疫细胞在心脏中尤其是心房组织中的大量分布，在心房样本中含有30.1%心肌细胞，24.3%成纤维细胞及10.4%免疫细胞，提示局部免疫细胞在心脏病理生理变化中的重要性。活化的不同种类免疫细胞可通过分泌炎症因子诱导炎症反应，或直接参与细胞清除、疤痕修复等过程介导心房重构[17]。
2.1 巨噬细胞及单核细胞
心脏免疫细胞中约75%是巨噬细胞，根据其细胞表面化学趋化因子受体2(CC chemokine receptor 2，CCR2)与主要组织相容性复合体Ⅱ(major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ)表达水平又可将巨噬细胞分为3群：CCR2+MHCⅡhigh、CCR2-MHCⅡhigh和CCR2-MHCⅡlow，其中前者由血液循环中单核细胞迁移分化而来，后两者则为心脏组织巨噬细胞[18]。
根据CD14及CD16表达量可将人体单核细胞分为3群：经典型(CD14++CD16-)、中间型(CD14++CD16+)及非经典型(CD14-CD16+)[19]。其中，经典型单核细胞在循环中丰度最高且高表达CCR2，拥有着极强的迁移能力，在急性心肌梗死、冠状动脉旁路移植术等急性心脏损伤早期或高血压、糖尿病、容量负荷增加等慢性心脏损伤中可迁移至受损心脏处并分化为CCR2+MHCⅡhigh巨噬细胞，参与清除死亡细胞并释放IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子[20-21]。CCR2-MHCⅡhigh巨噬细胞则有着更强的抗原呈递能力，主要发挥呈递抗原并激活T细胞的作用[22]。CCR2-MHCⅡlow巨噬细胞主要在死亡心肌细胞清理完成后，通过分泌MMP促进细胞外基质的降解并刺激胶原的产生与沉积，同时分泌TGF-β介导成纤维细胞转分化为肌成纤维细胞，兼具收缩与胶原分泌能力的肌成纤维细胞可显著促进心脏纤维化的发生[20]。
值得一提的是，心脏组织巨噬细胞在心脏房室结及窦房结处聚集分布，并通过Cx43与心肌细胞形成缝隙连接。这些与心肌细胞相连接的巨噬细胞可随着心脏电活动而发生节律性的去极化与复极化并支持心肌细胞的电传导发生。在小鼠中通过基因修饰敲除Cx43或去除巨噬细胞群体，都可导致房室传导阻滞的发生[23]。在小鼠的心肌梗死模型中，心肌的缺血在导致心肌大量死亡的同时，也可导致对应缺血区域的巨噬细胞大量死亡并使相关的心律失常事件发生。但巨噬细胞的这一电生理特性是否参与房颤发病过程仍待进一步验证。
2.2 中性粒细胞
中性粒细胞极少在健康心脏中出现。在急性心肌缺血、感染等心肌损伤情况下，受损的细胞可释放损伤相关分子模式(damage associated molecular pattern，DAMP)，并在早期大量招募中性粒细胞[24]。富集的中性粒细胞将参与清理死亡细胞，并在短时间内通过分泌炎症因子诱导CCR2+巨噬细胞参与该过程。中性粒细胞分泌的MPO等细胞因子则将介导炎症反应逐渐转变为疤痕修复过程，促进心房纤维化发生并增加机体对房颤的易感性[25]。
2.3 T淋巴细胞
T淋巴细胞约占心脏免疫细胞总数的3%，包括辅助T细胞(CD4+Foxp3-)、细胞毒性T细胞(CD8+)及调节性T细胞(CD4+Foxp3+)[18]。在出现心脏损伤后，CCR2-MHCⅡhigh巨噬细胞及树突状细胞可通过MHCⅡ将死亡细胞释放的自身抗原呈递予CD4+T细胞[26]。识别自身抗原的辅助T细胞将激活并持续产生针对心肌细胞的慢性自身免疫反应，进而扩大心脏损伤[25]。而调节性T细胞则主要通过抑制辅助T细胞激活，促进巨噬细胞由破坏性的M1表型极化为修复型的M2表型，发挥保护心脏及促进心脏瘢痕修复的作用[25]。
辅助T细胞表面高表达共刺激分子CD28以实现免疫反应的激活与维持，这些CD4+CD28+T细胞在长期慢性炎症反应中会由于反复激活而出现部分细胞表面CD28表达量下降并转化为CD4+CD28T细胞的现象[27]。在心脏术后发生房颤的患者血液样本中，CD4+CD28T细胞比例显著高于未发生房颤的患者(11.1%比1.9%)[28]。CD4+CD28T细胞中CD28表达量的下降使它难以被调节性T细胞抑制，其自身则可持续分泌TNF-α、穿孔素、颗粒酶等因子并直接损伤心肌细胞与内皮细胞，这些都促进了心脏重构的发生，心脏内大量新发疤痕的形成进一步导致心律失常事件发生风险的增加[27]。该T细胞亚群在心脏局部的分布特征及对心律失常事件的影响具体机制尚不完全明晰，仍需大量实验进一步探索。
2.4 肥大细胞
在小鼠和人心肌及心外膜分布有极低量的肥大细胞[18]。肥大细胞自身即可分泌肾素，从而可在心脏局部切割血管紧张素Ⅰ(angiotensinⅠ，AngⅠ)以增加局部AngⅡ的浓度，从而通过AngⅡ促进局部炎症反应的发生[29]。
02房颤诱发炎症反应
在免疫细胞活化下，以不同炎症因子分泌增加及活化免疫细胞间相互作用为代表的增强的炎症反应通过前述机制诱导心脏的结构重构及电重构，从而增加房颤的发病风险。另一方面，房颤本身对心脏的影响亦可诱发炎症，进一步促进自身的结构及电重构。
1快心房率
房颤中高频的电刺激信号自身即可激活免疫系统。Shiroshita-Takeshita等[30]基于狗模型通过心腔内电刺激法构建持续1周的400次/min房速模型，并观测到血清CRP浓度显著升高及房颤易感性增加，泼尼松抗炎则可有效逆转这一过程。
心房肌的高频电信号刺激可激活胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2/4(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidases 2/4，NOX2/4)并释放ROS，ROS氧化CaMKⅡ调节域使它持续激活，进而诱导RyR2的磷酸化并导致胞内钙离子过载[31]。过高的胞内钙离子浓度可增加异位电活动的发生概率，诱导细胞凋亡发生，同时也可激活活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)，进而导致L型钙通道电流的减少及内向钾离子电流(IK1)的增加，这些改变均可导致动作电位时程(action potential duration，APD)的缩短并促进房颤的维持[32]。ROS也可激活下游NF-κB信号通路，增加TNF-α、IL-1β等炎症因子分泌及启动心肌细胞的凋亡程序，促进成纤维细胞的增殖分化并分泌细胞基质，逐步发生心房组织的纤维化[9]。NF-κB同时可直接抑制钠离子通道蛋白的转录，从而降低心肌电传导速度并增加房颤风险[33]。
2心房机械伸展
在房颤患者中，因心功能下降、高血压等情况所致容量负荷增加可引起心房伸展，使心房受到增强的机械应力刺激并直接激活肾素血管紧张素醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)[34]。RAAS系统的激活可增加下游AngⅡ的分泌，并通过AngⅡ→NOX2/4→ROS轴增加胞内ROS产生，以2.1中所述通路改变心肌细胞离子通道表达并激活NF-κB通路，介导心脏结构重构及电重构的发生，增加心律失常风险。AngⅡ也可直接作用于免疫细胞及血管内皮细胞表面的血管紧张素受体，增加血管通透性并在心脏局部促进以中性粒细胞为主的免疫细胞的招募，促进IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子的分泌[35]。
3DAMP的释放
在房颤患者中ROS的大量产生及局部炎症反应的存在，均可导致心肌细胞的损伤乃至程序性死亡。此外，心脏手术、急性心肌梗死等心脏损伤相关房颤诱因也可导致心肌细胞的坏死。因而，房颤患者的心脏局部可有大量细胞死亡事件的发生及DAMP的释放。心脏局部浸润或血液循环中的免疫细胞通过Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)识别DAMP。在房颤患者的心房局部及血液循环中的免疫细胞表面，均可检测到TLR2及TLR4表达量的显著增加，其在识别DAMP后可通过激活下游NF-κB通路而激活炎症通路[36]。在急性的心肌损伤中，如急性心肌梗死或心脏手术，DAMP介导固有免疫系统的激活并招募大量中性粒细胞至心脏局部，产生急性炎症反应并清除坏死细胞[35]。而对于长期患病、心脏局部免疫反应已经慢性化的患者，中性粒细胞的占比会逐渐下降，单核-巨噬细胞及淋巴细胞则成为主要免疫细胞群体。
03小结
从最早对CRP与房颤之间关系的探索，到逐渐明确不同的炎症因子及免疫细胞影响房颤发生的机制，以及发现房颤自身诱发炎症反应的能力，房颤与炎症反应之间互为因果的关系逐渐明确(图1)。随着人口老龄化的进展，房颤也将成为社会医疗的沉重负担，但其复杂的发病机制使目前可选治疗方案有限。本文对房颤与炎症的关系进行了详细阐述，揭示了炎症反应在房颤的致病中所发挥的重要作用。但炎症反应对于房颤的调控机制仍有大量未被探索的领域，同时目前针对房颤中的炎症因素所开展的治疗相关研究非常有限。深入探索房颤中的炎症因素，寻找潜在的药物干预靶点，为房颤患者的长期管理提供更多的可选治疗方案以改善预后，降低社会负担，仍将是该领域未来的研发重点。
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RyR2：兰尼碱受体2；CaMKⅡ：钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ[绘图使用Figdraw(www.figdraw.com)]
图1 房颤与炎症反应的相互促进
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本文来源
王一斐, 张萍. 心房颤动与炎症反应之交互关系[J]. 中国心血管杂志, 2023, 28(1): 62-66. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2023.01.013.
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