在美国的500万阿尔茨海默病患者中，女性占了三分之二。为何阿尔茨海默病发病率会呈现如此明显的性别差异呢？有人说，这是因为女性寿命更长。但一些科学家认为还有其他的解释。事实上，不仅阿尔茨海默病，许多神经退行性疾病的患病风险与治疗效果都存在性别差异。但是，即使以当今最先进的技术，神经科学家也很难完全区别大脑工作的性别差异。
寿命差异
来自梅奥诊所的研究人员检测1246名年龄在30至95岁之间，认知功能健康的志愿者大脑内的淀粉样蛋白水平。当研究人员比较男性和女性的海马区域时，实验结果对男性来说不容乐观——对于40岁以上的参试者，男性的海马区域比女性更小，记忆力也比女性更差。但是，在任何年龄段男性和女性大脑内的淀粉样蛋白水平都无明显差异。鉴于女性在生化上并没有表现出更高的阿尔茨海默病患病风险，因此研究人员认为，发病差异可能源于女性寿命更长。
阿尔茨海默病发病率，女性明显高于男性
基因表达水平差异
但是，科学家们希望找到除寿命之外的其他解释。来自堪萨斯大学的研究人员检测了182种参与供能的基因的表达水平——这些基因调节衰老大脑中葡萄糖和淀粉样蛋白的代谢。在阿尔茨海默病的发展中往往出现供能减少和淀粉样蛋白的积累的症状。他们的研究发现，随着年龄增加，雌性小鼠大脑中的这些变化尤为显著，而且比雄性出现早得多。一个假说是，雌性大脑的整体变化可能会减少神经元中能量的利用，并减慢淀粉样蛋白的清除过程。在研究人员分析的那些基因之中，有44.2％的基因的表达水平在雌性生命早期—— 6-9个月时就已经发生了显著变化。这些变化使雌性大脑在阿尔茨海默病的风险更高。不过，这些在小鼠中的观察结果是否可以推及到人类还有待研究。
神经炎症的影响
此外，大脑中某些细胞也可以减轻神经变性的过程。米兰大学的研究人员发现小胶质细胞可以清除淀粉样沉积物。但是，如果小胶质细胞一直处于激活状态，它将触发神经炎症，并危及神经元存活，这一过程促进许多神经退行性疾病疾病，包括阿尔茨海默病和帕金森病的发展。米兰大学的研究人员发现雌激素减少小胶质细胞诱导的炎症反应，并开启小胶质细胞修复过程，保护雌性大脑的神经元。这一发现显然与阿尔茨海默病在女性中发病更高相互矛盾。
药效差异
所有阿尔茨海默病患者中都会出现海马退化，但这一症状对药物的反应在男性和女性中不同。西北大学的研究人员发现调节海马内源性大麻素系统存在性别差异。内源性大麻素系统涉及到应激、学习和记忆等广泛过程。该研究小组将具有增加内源性大麻素水平的药物脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制剂应用到性腺切除（为了减少循环激素的影响）的大鼠海马切片中。FAAH抑制剂可抑制雌性海马样本的抑制性突触反应，但是对雄性样本的抑制性较小。研究人员指出，内源性大麻素系统非常有希望成为各种神经系统相关的疾病治疗的靶点，但是这项研究揭示了该系统对药物反应可能存在性别差异。
此外，哥伦比亚大学的一项研究显示，吸食大麻所包含的大麻素可以激活内源性大麻素系统，增加男性的疼痛阈值，但不增加女性的疼痛阈值。这一效应的具体机制并不清楚。但临床前研究表明，雌性生殖激素使大麻素受体对四氢大麻酚（THC，大麻活性成分之一）的敏感性降低，这使得女性在反复暴露于药物下时不太敏感。因此，在药物治疗神经退行性疾病，比如大麻治疗大麻治疗肌萎缩性侧索硬化的过程中，研究人员必须性别差异对药效的影响。
蛋白活性差异
在帕金森病中，多巴胺神经元变性或死亡，产生的多巴胺水平减少，从而导致运动功能障碍。此外，多巴胺转运蛋白（DAT）在帕金森患者中水平降低。芬兰的图尔库大学研究人员检查了DAT在正常和患帕金森病的男性及女性中的活性，结果发现，在尾状核中，女性的DAT活性比的男性更高，这是脑中多巴胺网络中的关键环节，这种效应可能保护女性免受帕金森病。这一研究可能部分解释了为何男性得帕金森病的风险几乎比女性高2倍。
调整治疗方案
事实上，目前在治疗神经退行性疾病的过程中，医疗界普遍没有很好地将性别差异考虑在内。比如在一些案例中，进行疾病干预的时机太晚。而前文的研究已经提及，女性可能更早出现阿尔茨海默病症状。
一些意料之外的因素也可能影响了这种性别差异的产生。来自田纳西州范德比尔特记忆和阿尔茨海默病中心的研究人员表明，在认知正常的尸体解剖中，大约30％的大脑显示阿尔茨海默氏病的特征，即使他们在生活中没有表现出任何阿尔茨海默病症状。因此，除了病理特征之外，显然还有其他因素影响着发病率。研究人员认为，教育程度可能可能也是患病风险的影响因素之一。科学家们已经知道教育程度越低，患阿尔茨海默病风险越高。但是，低教育水平带来的患病风险在女性中似乎更加显著，这背后的分子机制仍不明确。
改善帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的疗效还需要更多的基础研究。最好的解决方案并非完全将男性与女性区别治疗。性别只是变量之一，将其考虑在内是为了调整出最佳的治疗方案。
参考资料：
Sex on the brain:Unraveling the differences between women and men in neurodegenerative disease
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