T细胞：对抗癌症的新希望

编者按：基于γδT细胞的一类新疗法，针对难治性肿瘤具有更强的反应和更少的副作用，有望改变我们治疗癌症的方式。

基于T细胞的免疫疗法正在成为癌症治疗的一大趋势。特别是CAR-T细胞，这是一种基因修饰的T细胞，在对许多其他药物无应答的患者中表现出了显著的缓解率。尽管如此，CAR-T还是有其局限性，例如具有很强的、有时致命的副作用，而且靶向实体瘤的能力也有限。

在各种各样的解决方案中，有一波研究集中于T细胞的特定亚型，称之为γδT细胞，这类细胞只占我们体内所有T细胞的5%，但它们却在对抗癌症方面发挥着重要的作用。2015年发表于《自然医学》上的一项研究表明，肿瘤中γδT细胞的浸润是患者预后良好的最佳预测指标。

与通常用于制备CAR-T疗法的αβT细胞不同，γδT细胞在先天免疫应答中发挥作用，后者构成了免疫系统的第一道、更快速的防御线。

苏格兰生物科技公司TC BioPharm首席执行官Michael Leek指出，由于γδT细胞是先天免疫系统的一部分，它们已经被预先编程来定位和破坏由癌症相关转化所引起的“应激”细胞。而未修饰的αβT细胞却不具备这种先天功能。

γδT细胞的反应比αβT细胞快

TC BioPharm公司正在寻求利用γδT细胞的功能，来开发一种新的CAR-T疗法。Michael Leek表示，通过利用一种CAR来修饰γδT细胞，有可能创造出一种针对癌组织的细胞毒性显著增加的超级武装细胞。

由于其天然的靶向肿瘤细胞的能力，γδT细胞可以提供一种更安全版本的CAR-T疗法，Michael Leek称之为“双激活系统”，其中CAR-T细胞仅攻击那些经历了癌症转化并具有CAR-T细胞待触发的特异性抗原的细胞。这意味着，大剂量的溶瘤细胞可以被给予患者，而不会有健康的细胞被靶向。

γδT细胞的另一个主要优点是它们识别抗原的能力不依赖于特定的主要组织相容性复合体（MHC）的存在。MHC是一种位于细胞表面的分子，将抗原呈递给白细胞。MHC在个体间各不相同，是移植中供体相容性的基础。

与αβT细胞相反，γδT细胞能够独立于MHC识别抗原。这使得它们成为开发源于捐献者而非患者的“现成（off-the-shelf）”CAR-T细胞的一个伟大的候选者，这种方法可以使治疗更快、更经济。

T细胞受体与MHC呈递的抗原结合

γδT细胞的独特受体也可以在创造靶向实体瘤的CAR-T细胞中发挥作用。αβT细胞主要靶向肽抗原，γδT细胞却可以识别非肽抗原，后者主要是在癌细胞中发现的更高水平的磷酸化代谢物。

荷兰生物技术公司Gadeta的首席执行官Shelley Margetson指出，这些新的靶点意味着实体肿瘤首次可以被一种CAR-T方法来解决，使用患者自身的免疫系统来攻击肿瘤。该公司即将开始使用γδT细胞技术进行首批临床试验。

尽管有上述诸多优势，但γδT细胞仍然是一个相对较新的研究领域，也存在着一些自身挑战。Shelley Margetson指出，迄今为止的γδT细胞临床试验显示出良好的安全性，但临床疗效有限。

为了解决这一问题，Gadeta公司的方法是创造一种将工程化αβT细胞与源自γδT细胞的T细胞受体结合为一体的CAR-T疗法。这种CAR-T疗法同时结合了2种不同类型T细胞的优势，同时克服了它们各自的弱点。

Gadeta公司的γδT细胞方法

另一种解决方案可能在于选择γδT细胞的特定亚型。英国生物科技公司GammaDelta Therapeutics的首席科学官Natalie Mount指出，从历史来看，γδT细胞的临床使用一直仅限于γδT细胞的血液常驻Vγ2δ9亚型，它需要持续不断的抗原刺激，并且在激活后容易死亡。

GammaDelta Therapeutics是从英国伦敦国王学院衍生出来的一家公司，在2017年5月与武田签署了1亿美元的协议，开发其γδT细胞技术。该公司关注的是一种名为Vγ1的T细胞亚型，该细胞位于组织内部而不是在血液中。Natalie Mount指出，这些组织驻留细胞具有极好的治疗实体肿瘤的潜力，因为它们会进驻到低营养和低氧环境中的组织内，在那里它们可以进行组织监测、穿过组织、识别并清除癌症转化细胞。

看起来似乎非常有希望，但所有这些方法都需要在临床试验中进行测试，以确认其治疗癌症的潜力，不过，γδT细胞日益火爆的趋势不大可能很快消退。Shelley Margetson指出，当前，γδT细胞正在迅速获得关注，我们预计在接下来几年相关临床试验的数量会显著增加；随着越来越多的不同方法被测试，我们最终战胜难治性癌症的机会每天都会增加一些。