阿比特龙和恩杂鲁胺超过PSA的进展在转移性前列腺癌中的应用

作者：于国鹏 上海交通大学医学院附属第九人民医院 泌尿外科

来源：肿瘤资讯

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Abstract No. e18921 Use of abiraterone and enzalutamide beyond PSA progression in metastatic prostate cancer.

阿比特龙和恩杂鲁胺超过PSA的进展在转移性前列腺癌中的应用

背景：阿比特龙和恩杂鲁胺是延长前列腺癌患者生命的昂贵药物，但治疗后临床进展的终点尚不清楚。研究者研究了整个PSA进展期和生命临终期使用阿比特龙／恩杂鲁胺的治疗模式/结果。

方法：研究者回顾了从2011年6月-2017年8月在纽约VA（VA-NYHHS）获得阿比特龙／恩杂鲁胺处方的所有转移性前列腺癌病例。研究者记录了患者人口统计学，实验室/放射学评估，治疗和治疗变化的理由。研究者计算了描述性统计数据，并使用多变量logistic回归来确定与生命的最后一个月和生存期持续使用阿比特龙／恩杂鲁胺相关的因素。

结果：184例患者中，46％为白人，44％为黑人，77％有骨转移，中位年龄为68岁。74例患者单独接受阿比特龙治疗，30例单独接受恩杂鲁胺治疗，80例同时接受两者治疗。阿比特龙组的中位PSA下降16.3，最低点的中位数增加21.0，从超过首次PSA增加开始，中位数持续增加了6个月。尽管PSA增加> 50，仍有30例（19.5％）患者继续使用阿比特龙治疗。恩杂鲁胺组持续超过PSA进展的中位时间为4个月，21例（20.2％）患者PSA增加持续>50。出现单独的生化进展是终止治疗的理由，分别接受恩杂鲁胺和阿比特龙治疗的患者生化进展率分别为25.7％和39.1％，而其余治疗变化则涉及到生化指标，放射学和临床变化。在多变量logistic回归中，老年患者和黑种人患者（HR：0.41，CI 0.18-0.93）在死亡前1个月内接受药物处方的可能性较小。在Cox PH模型中，黑种人（HR：2.21，CI 1.28-3.82）和患者接受药物治疗后1个月内死亡（HR ：9.39，CI 5.29-16.66）与阿比特龙／恩杂鲁胺的较差生存相关，但是在PSA变化> 50患者中持续使用阿比特龙与生存率提高无关。在接受阿比特龙／恩杂鲁胺治疗后1个月内死亡的37例（20.1％）患者中，30％接受了临终关怀服务治疗。

结论：持续接受阿比特龙／恩杂鲁胺治疗的大量患者经过PSA的大幅变化并且在一个月内死亡。在这些情况下治疗的临床益处值得进一步研究。

点评：

近期上映的《我不是药神》让观众对白血病患者有了深刻的认知，道出了白血病群体的生存现状，但是透过现象看本质，电影实际上反映的是抗肿瘤靶向药物在国内的使用现状。幸运的是越来越多的肿瘤靶向治疗药物已经被纳入了医保，但是抗癌之路依然任重而道远。就比如我们今天主要讨论的针对晚期转移性前列腺癌的阿比特龙和恩杂鲁胺亦是如此。

一、晚期转移性前列腺癌的治疗现状：

目前晚期转移性前列腺癌患者的一线治疗方案仍然为内分泌治疗，但经过中位时间为18～24个月的内分泌治疗，几乎所有患者都将进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）。患者一旦进入CRPC阶段，预后一般较差。自从2004年多西他赛被美国食品药品监督管理局批准用于治疗CRPC，已经有多种药物在临床试验中被证实可以有效地延长CRPC患者的总体生存时间。主要有（1）新型内分泌治疗药物：阿比特龙、恩杂鲁胺；（2）细胞毒性药物：多西他赛、卡巴他赛、米托蒽醌、雌莫司汀；（3）免疫治疗药物：Sipuleucel-T；（4）骨转移治疗相关药物：唑来膦酸、233Ra、地诺单抗。因此,如何正确地应用目前的治疗手段,为CRPC患者制定最佳的诊疗方案是摆在我们临床医师面前的重要问题，2016年中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会组织国内专家特地为此撰写了中国去势抵抗性前列腺癌诊治专家共识[1],能够帮助临床医师做出合理的临床决策,延长患者生存时间和提高生活质量。

二、新型内分泌治疗药物阿比特龙与恩杂鲁胺抗癌机制及相互争锋：

阿比特龙和恩杂鲁胺堪称前列腺癌内分泌靶向治疗的屠龙刀与倚天剑，都属于激素治疗的范畴，但又各不相同，醋酸阿比特龙（与泼尼松联合使用，以下称为阿比特龙），是一种抑制雄激素合成的细胞色素P450（CYP17A1）的有效抑制剂，恩杂鲁胺则是一种有效的雄激素受体（AR）拮抗剂。阿比特龙先于恩杂鲁胺在国内上市，而恩杂鲁胺颇有倚天不出谁与争锋的味道。

先说阿比特龙。人体内的雄激素来源于睾丸、肾上腺和肿瘤细胞。手术切除睾丸或使用LHRHa类药物可以消除体内来自睾丸的雄激素；剩下来自肾上腺和肿瘤细胞自己合成的雄激素就要靠阿比特龙来抗衡了。阿比特龙属于孕烯醇酮类似物，能有效、不可逆地抑制人体内的CYP17A酶，CYP17A是雄激素生物合成过程中的限速酶，不仅存在于睾丸中，也存在于肾上腺及前列腺癌细胞中，因此可从源头上抑制雄激素的合成，可抑制依赖雄激素的前列腺癌的生长。2012年LANCET ONCOL发表了使用阿比特龙COU-AA-301研究结果[2]，结果发现阿比特龙+泼尼松显著改善化疗后mCRPC患者的中位生存期OS至15.8个月。显著延缓疼痛强度进展、骨相关事件的发生、患者生活质量的下降，快速改善疲乏症状。而总体不良事件发生情况与安慰剂组相当。这是mCRPC患者用过多西他赛化疗后，服用阿比特龙取得的良好效果。但是，如果mCRPC不使用化疗，直接服用阿比特龙效果又如何呢？2015年LANCET ONCOL又发表既往未接受过化疗的、无症状或临床症状轻微的转移性CRPC使用阿比特龙的COU-AA-302研究报告[3]，结果发现：阿比特龙+泼尼松治疗能显著延长患者中位生存期至34.7个月，同时显著改善了mCRPC患者的肿瘤无进展生存期（rPFS）和延迟 PSA的进展。

再谈恩杂鲁胺。恩杂鲁胺能够竞争性地抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核转运以及该受体与DNA的相互作用。由于恩杂鲁胺和阿比特龙的靶点是不一样的，所以从原理上来看，恩杂鲁胺可以用于阿比特龙耐药后的情况，反过来也是适用的，所以这两款药是相辅相成，而不完全是竞争的关系。但是2018年7月Attard G等[4]在J Clin Oncol上刚刚发表的研究显示，单独使用恩杂鲁胺治疗PSA进展后，联合应用恩杂鲁胺与醋酸阿比特龙和泼尼松并没有延长生存期，联合组中位无进展生存期PFS为5.7个月，对照组（单用恩杂鲁胺）为5.6个月（(HR: 0.83; 95% CI, 0.61-1.12; P =0.22);联合治疗后反而更常见高血压和肝酶升高。

三、最新三大指南推荐情况：

（1）NCCN (Version 3.2018 — June 21, 2018)：根据是否发生远处转移（未发生远处转移即M0，发生远处转移即M1），NCCN指南推荐的mCRPC治疗方案中阿比特龙+强的松（即波尼松）和恩杂鲁胺都作为一类推荐，除此之外还有多西他赛，Ra 223等可以选择。

（2）AUA (Published 2013; Amended 2018)：

根据是否发生转移AUA指南推荐的mCRPC治疗方案中阿比特龙+波尼松和恩杂鲁胺证据等级都达到了A，除此之外还有多西他赛，sipuleucel-T可以选择。

（3）EUA 2017：mCRPC患者用于延长生命的一线药物治疗包括阿比特龙，多西他赛，恩杂鲁胺，Ra 223，sipuleucel-T等[5]。

四、晚期转移性前列腺癌阿比特龙／恩杂鲁胺的应用有无顺序？

Maughan BL等在2016－2017[6]年的研究中显示，在未选择的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中，阿比特龙至恩杂鲁胺的顺序的疗法和顺序相反的疗法相比，前者的 PFS 更佳，但 OS 并非如此。这是一项回顾性研究，纳入 81 名在单个学术机构使用恩杂鲁胺和阿比特龙治疗的 mCRPC 患者；患者使用恩杂鲁胺至阿比特龙的顺序的疗法，或者阿比特龙至恩杂鲁胺的顺序的疗法治疗。该研究结果提供初步的证据，表明阿比特龙至恩杂鲁胺的顺序的 PFS 具有优越性。

Mori K等在2017年的研究显示[7]，在CRPC患者中，在恩杂鲁胺之前使用阿比特龙的顺序治疗（A-E）与阿比特龙之前使用恩杂鲁胺的顺序治疗（E-A）相比，与更长的总 PSA-PFS（从每种药物开始使用至 PSA 疾病进展的总时间）相关。该研究回顾性研究了 69 名 CRPC 患者，他们使用 E-A（n=46）治疗或 A-E（n=23）治疗。结果显示A-E 组与明显更长的综合 PFS 相关（未达到 vs 11 个月；P=0.043），也与明显更长的总 PSA-PFS 相关（9 个月 vs 7 个月；P=0.049）。对于雄激素受体轴靶向（ARAT）药物的最优顺序，没有明确的指南。 回顾性研究表明，在第一次使用 ARAT 药物后疾病进展，第二次使用 ARAT 药物疗效减小；因此，识别出治疗持续时间最长的药物是至关重要的。

同年Pilon D等的研究显示[8]，在mCRPC患者中，在恩杂鲁胺（ENZ）前接受醋酸阿比特龙 (AA) 的患者与在 AA 前接受 ENZ 的患者相比，停药率更低。 更多最初使用 AA 的患者（AA 组）之后使用 ENZ 或化疗，与之相比，更少最初使用 ENZ 的患者（ENZ 组）之后使用 AA 或化疗。该回顾性研究包括 3398 名 2012 年 9 月至 2014 年 12 月之间的前列腺癌患者。AA 组（加权人群，1718）与 ENZ 组（加权人群，1680）相比，观察到 mCRPC 治疗中断率整体降低 25%（P<0.001）。AA 组与 ENZ 组相比，至 mCRPC 治疗中断的中位时间明显更长（18.3 个月 vs 14.2 个月；P<0.001）。AA 组与 ENZ 组相比，表现出更高的化疗使用率（18.1% vs 15.4%；P = 0.035）。当在彼此之后使用时，AA 和 ENZ 均表现出疗效降低；因此，确认具有最长治疗持续时间和最大后续疗法可能性的药物，对于在 mCRPC 中优化二线和三线治疗是至关重要的。

目前关于阿比特龙／恩杂鲁胺应用顺序的研究大多都是回顾性的，今后需要更多前瞻性的研究进一步确认。

五、应用阿比特龙／恩杂鲁胺治疗的花费

正如ASCO 2018 Abstract No: e18921文中所言，持续接受阿比特龙／恩杂鲁胺治疗的大量患者经过PSA的大幅变化并且在一个月内死亡。在这些情况下治疗的临床益处值得我们进一步研究，尤其是面对高昂的药价，对于合适病例的选择尤为重要。目前原研美国强生阿比特龙片官方售价约5.5—6万元左右，后被美国强生收购的西安杨森阿比特龙/泽珂在国内售价虽然降到约3.7万元左右（去年2017年纳入医保药品行列），可对于一些普通家庭的患者就是一笔巨额费用，这仅是一盒的价格就已经上万了，如果长期服用一年就是44万多;印度阿比特龙官方售价约3100元左右，是大部分患者都能承受的起的。 与阿比特龙相比，恩杂鲁胺的处境更加困难，恩杂鲁胺效果与阿比特龙甚至还要突出，但是目前还未在国内上市（2017年已经提出上市申请），因为阿比特龙耐药后恩杂鲁胺是一种不错的选择，但是昂贵的价格同样导致患者不堪重负无力承担，国际价格是2.5-3w左右一盒而印版的恩杂鲁胺售价与之相差6倍，约在5千左右。现实版《我不是药神》在泌尿外科晚期前列腺癌治疗领域频频上演，这绝对不是意外。

随着CRPC机制研究的深入和新药研发，多种药物成为治疗mCRPC的一线药物，但目前仍然缺乏帮助医生决定选择一线药物治疗的充足临床证据。多种临床、甚至病理参数可能成为医生决策时需要综合考虑的因素[9]。目前也没有公认的指标作为mCRPC临床治疗选择的预测因子，因此在选择阿比特龙、恩杂鲁胺或多西他赛进行治疗时，我们可能需要进行综合考虑，进行个体化治疗，这正是未来精准医学的要求。同样如何让广大患者能够用得起阿比特龙／恩杂鲁胺，并从中获益，不做无谓的“牺牲”，也不再求助于“药神”，值得我们每一个人深入思考！

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参考文献

[1] 中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会. 中国去势抵抗性前列腺癌诊治专家共识 [J]. 中华外科杂志, 2016, 7): 481-484.

[2] Fizazi K, Scher H I, Molina A, Logothetis C J, Chi K N, Jones R J, Staffurth J N, North S, Vogelzang N J, Saad F, Mainwaring P, Harland S, Goodman O B, Jr., Sternberg C N, Li J H, Kheoh T, Haqq C M, de Bono J S, Investigators C-A-. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study [J]. The Lancet Oncology, 2012, 13(10): 983-992.

[3] Ryan C J, Smith M R, Fizazi K, Saad F, Mulders P F, Sternberg C N, Miller K, Logothetis C J, Shore N D, Small E J, Carles J, Flaig T W, Taplin M E, Higano C S, de Souza P, de Bono J S, Griffin T W, De Porre P, Yu M K, Park Y C, Li J, Kheoh T, Naini V, Molina A, Rathkopf D E, Investigators C-A-. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study [J]. The Lancet Oncology, 2015, 16(2): 152-160.

[4] Attard G, Borre M, Gurney H, Loriot Y, Andresen-Daniil C, Kalleda R, Pham T, Taplin M E, collaborators P. Abiraterone Alone or in Combination With Enzalutamide in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer With Rising Prostate-Specific Antigen During Enzalutamide Treatment [J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2018, JCO2018779827.

[5] Cornford P, Bellmunt J, Bolla M, Briers E, De Santis M, Gross T, Henry A M, Joniau S, Lam T B, Mason M D, van der Poel H G, van der Kwast T H, Rouviere O, Wiegel T, Mottet N. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part II: Treatment of Relapsing, Metastatic, and Castration-Resistant Prostate Cancer [J]. European urology, 2017, 71(4): 630-642.

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[7] Mori K, Kimura T, Onuma H, Kimura S, Yamamoto T, Sasaki H, Miki J, Miki K, Egawa S. Lactate dehydrogenase predicts combined progression-free survival after sequential therapy with abiraterone and enzalutamide for patients with castration-resistant prostate cancer [J]. The Prostate, 2017, 77(10): 1144-1150.

[8] Pilon D, Behl A S, Ellis L A, Emond B, Lefebvre P, Dawson N A. Duration of Treatment in Prostate Cancer Patients Treated with Abiraterone Acetate or Enzalutamide [J]. J Manag Care Spec Pharm, 2017, 23(2): 225-235.

[9] 曾浩, 种铁, 贺大林, 魏强, 陈福宝, 石家齐, 罗宏, 陈方敏, 陈鹏, 陈志文, 雷永虹, 王东, 杨德林, 孙羿. 去势抵抗性前列腺癌最新指南解读——暨中国西部专家共识 [J]. 现代泌尿外科杂志, 2017, 2): 85-94.