靶向肿瘤微环境治疗机制大揭秘

良医汇肿瘤资讯 2019-01-27 22:12:37

编译：XF

来源：肿瘤资讯

传统的化疗和靶向治疗主要通过瞄准肿瘤细胞本身杀伤肿瘤，耐药不可避免，近年来肿瘤生长的土壤—“肿瘤微环境”受到越来越多的关注，靶向肿瘤微环境的治疗策略也应运而生，常见的治疗手段包括抗血管生成和免疫治疗，其疗效目前均已在基础和临床得到了证实。靶向肿瘤微环境的治疗机制、联合应用的原理及进展、及安罗替尼作为靶向肿瘤微环境中抗血管生成的明星产品在未来抗肿瘤治疗的应用前景等问题值得深入探讨。【肿瘤资讯】特邀常州市第二人民医院蒋华教授为我们一一解答。

蒋华教授

主任医师，硕士生导师，教授

常州二院大内科主任、肿瘤中心主任兼肿瘤科主任

中国营养保健食品协会特殊医学用途配方食品应用委员会肿瘤营养学组副组长

常州市医学会肿瘤分会副主任委员

江苏省免疫学会肿瘤分会常委

省中西医结合学会肿瘤分会常委

江苏省肿瘤康复学会常委

江苏省肿瘤化疗与生物治疗学会委员

江苏省首批卫生拔尖人才

江苏省“333高层次人才”工程培养对象

肿瘤微环境及靶向肿瘤微环境的治疗方式

蒋华教授：肿瘤的发生和发展实际上是肿瘤细胞和它所生存的周围环境之间相互影响的结果。过去，我们一直把注意力集中在对抗肿瘤细胞本身，如传统的化放疗、靶向治疗等，这些都是瞄准肿瘤细胞本身的。近年来瞄准肿瘤细胞本身治疗虽然取得了很大的进步，但同时也存在一个问题，即靶向肿瘤细胞治疗很容易产生耐药。肿瘤细胞为了存活下来，会产生各种各样的耐药机制来逃避现有的药物打击，一旦耐药，药物的疗效就会大打折扣。

近年来靶向肿瘤微环境成为肿瘤治疗的一大热点，研究发现这一类的治疗往往能够带来更好的效果。目前靶向肿瘤微环境的治疗主要有两大类，一类是抗肿瘤血管生成，另一类是肿瘤免疫治疗。抗肿瘤血管生成，主要是瞄准肿瘤微环境中的给予肿瘤养分的血管，如肿瘤血管内皮生长因子及相关受体等，针对肿瘤微环境中抗血管生成的治疗一方面能够阻断肿瘤的营养供应，从而达到延缓肿瘤生长的目的；另一方面，能使血管正常化，使得更多有治疗性的药物能够达到肿瘤组织。

免疫治疗是近年来非常热门的一种抗肿瘤治疗方式，且未来免疫治疗应该是抗肿瘤治疗的主要手段。肿瘤生长的过程中可以表达一些包括PD-L1或PD-L2等免疫检查点相关蛋白来抑制免疫系统发挥正常免疫功能，使免疫系统不再对肿瘤细胞产生免疫攻击，从而产生免疫逃逸。免疫治疗就是通过解除免疫系统的抑制，提高免疫监视，恢复人体自身的免疫正常功能，从而杀灭肿瘤。抗血管生成治疗和免疫治疗都是目前针对肿瘤微环境的主流治疗手段。

靶向肿瘤微环境——抗血管+免疫的“协同作用”

蒋华教授：从机制上来讲，肿瘤血管的生成和免疫微环境的重塑都是肿瘤早期为自身的生长和侵袭所做的准备。肿瘤细胞可以通过分泌VEGF等因子来诱导肿瘤细胞血管生成，同时诱导免疫抑制微环境的形成，所以，理论上来讲靶向VEGF/VEGFR的治疗既能够损伤肿瘤血管，同时也能够起到免疫正常化的作用。抗血管生成药物能够降低隋源性抑制细胞（MDSCs)和调节性T细胞(Treg)的活性，重塑肿瘤微环境，使微环境从免疫抑制状态改变为免疫许可（就是免疫正常化），恢复机体的正常免疫杀伤作用。其次，正常化的肿瘤血管结构能够促进T细胞浸润进入肿瘤，而免疫治疗药物通过恢复T细胞杀伤肿瘤细胞功能，从而进一步增强机体免疫功能的发挥。这是基础研究的理论，已经证实是可行的，那么临床实践是如何的呢？今年ASCO公布了IMpower150研究的中期结果，结果显示相对于抗血管生成（贝伐单抗）+化疗的肺癌标准治疗，抗血管生成+化疗+免疫治疗能够延长患者的无进展生存时间和总生存时间，给患者带来更长的生存获益。因此，抗血管生成和免疫治疗具有协同作用从基础到临床都已经得到了证实。

安罗替尼临床应用经验及应用前景

蒋华教授：安罗替尼是我国自主研发的小分子多靶点抗血管生成抑制剂，基于ALTER 0303的III期临床研究，安罗替尼今年5月份在中国获批上市。上市后安罗替尼在短期内得到了诸多的关注，并且被广泛的应用，这主要得益于其良好的有效性和安全性。在安罗替尼上市之前，非小细胞肺癌三线没有标准治疗方案，安罗替尼改变了这一现状，它成为我们目前非小细胞肺癌三线治疗的标准。临床实践中，安罗替尼之所以能够在短期内广泛应用的另外一个重要原因就是安罗替尼良好的安全性，在现有的各种小分子TKI类药物中，它的安全性是最好的，患者的耐受性良好，接受度高。因此“安全性”和“有效性”这两个特性决定了安罗替尼的广泛临床应用。我个人对安罗替尼的兴趣不仅仅在于非小细胞肺癌，实际上在包括头颈肿瘤、软组织肉瘤、前列腺癌等一些难治性的瘤种的应用中，我们都看到了安罗替尼非常好的疗效。抗血管生成通常以联合的方式来增强抗肿瘤治疗疗效，例如在抗血管生成的基础上加化疗、靶向治疗等，都取得了很好的疗效。我个人更感兴趣的是，在安罗替尼的基础上加上免疫治疗，根据上述我们谈到的肿瘤微环境中抗血管治疗联合免疫治疗的协同理论，可以推测二者的联合治疗是有希望能够超越以前的治疗效果的。但是从理论到临床实践又如何呢？有待进一步探究。我非常期待在安罗替尼能在联合治疗方面给我们带来更多的喜讯。

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