阿比特龙为高危转移性激素敏感性前列腺癌患者治疗带来全新选择。
前列腺癌（PC）是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病率在美国男性癌症患者中居首位，病死率高居第3位。近年来，中国前列腺癌发病率也呈显著上升趋势，不容乐观的是，我国大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移，而发生远处转移的患者，5年相对生存率从未转移患者的80％降至30％，无进展生存时间是未转移患者的一半。
1941年，Charles Huggins发现了抑制雄激素可以有效控制前列腺癌肿瘤进展，所以，雄激素剥夺治疗（ADT）成为转移性前列腺癌（mPC）的基础治疗方式。然而，传统的ADT治疗仅可抑制来自睾丸的雄激素合成，因其作用机制及疗效的局限性，导致传统ADT治疗无法满足临床所有患者的治疗需求。
存在高危因素的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者使用传统ADT治疗，中位治疗失败时间仅不到1年，患者一旦在mHSPC阶段治疗失败后进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段，疾病预后较差，且目前可选有效治疗方案少，对临床医生来讲，是前列腺癌最棘手的治疗阶段。因此，精准识别mPC高危因素，在mHSPC阶段及时进行有效干预，阻止疾病进展到mCRPC，是mPC长期获益的关键因素。
一
存在高危因素的mPC患者占比大
但接受新型内分泌治疗比例较小
STAMPEDE研究数据证实，存在骨和内脏转移、Gleason评分≥8、年龄较小、体能状态较差等因素，会直接导致患者无失败生存期更短，疾病进展更快。
为了更系统地分析mPC患者中存在高危因素患者的比例，来自UFO（A Sub-group Analysis of United in Fighting for PrOstate Cancer Registry ）的一项登记研究纳入了中国705例mPC患者的诊断、预后、疾病治疗特点、并发症等的数据。此项研究评估的高危人群与LATITUDE研究中的定义一致：即Gleason评分≥8，全身核素骨显像发现≥３个病灶或存在腹部器官转移灶，以上３项危险因素至少满足２项。
研究显示：34.9%的mHSPC和46%的mCRPC患者存在≥3个骨性病变（图1）；73.4%的mHSPC和55.6%的mCRPC患者Gleason评分≥8分（图2）。从数据看的出，中国mPC患者中高危人群占比很大。
图1 mPC患者骨转移等疾病现状
图2 mPC患者Gleason评分等疾病现状
同时，UFO的数据指出，mPC患者使用疗效已经被广泛认可的新型内分泌药物的比例不足，尤其是mHSPC患者，仅有16.1%的患者接受了阿比特龙的治疗（图3）。
图3 新型雄激素阻断剂在mPC的使用现状
二
新型内分泌治疗，阿比特龙是否可成为高危患者的治疗新标准？
在mCRPC阶段，新型内分泌药物阿比特龙因其全源阻断雄激素的独特作用机制及为患者带来的全面获益，成为各大指南推荐的一线治疗方案。接下来，它是否可以往前一步，为存在高危因素的mHSPC患者解决燃眉之急？
2017年，阿比特龙联合泼尼松 ADT方案在mHSPC治疗领域取得了突破性进展。LATITUDE和STAMPEDE两项临床研究报道，针对高危mHSPC患者，阿比特龙联合泼尼松 ADT方案能降低患者死亡风险，推迟疾病进展及各项患者报告结局（PRO）指标，为患者带来全面获益。
LATITUDE研究是一项双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，纳入1199例高危mHSPC患者，即ECOG评分为0-2，且在Gleason评分≥8、全身核素骨显像发现≥３个病灶、或存在腹部器官转移灶，以上３项危险因素至少满足２项的mPC患者。患者1:1随机分为阿比特龙（1000mg/d）联合泼尼松（5mg/d） ADT组（试验组），以及单纯ADT 安慰剂组（对照组），一个治疗周期为28天。
最新结果显示，阿比特龙联合泼尼松 ADT组较单纯ADT组的中位总生存（OS）显著延长[53.3个月（95%CI 48.2-未达到）vs.36.5个月（95%CI 33.5-40.0）]，死亡风险显著降低34％（95%CI 0.56-0.78，p＜0.0001）（图4）。
在高疾病容量负荷组中，试验组较对照组的影像学无进展生存期（PFS）显著延长[33.1个月（95%CI 29.0-36.8）vs.14.7个月（95%CI 14.5-16.1）]，试验组较对照组影像学进展风险显著降低54%（95%CI 0.39-0.54，p＜0.0001）；在低疾病容量负荷组中，相较对照组，试验组同样显著延长患者影像学PFS[49.8个月（IQR 29.6-55.2）vs.22.4个月（IQR 18.2-29.8）]，且试验组较对照组影像学进展风险显著降低41%（95%CI 0.40-0.85，p＝0.0048）。
图4.阿比特龙联合泼尼松 ADT组死亡风险显著降低34％
STAMPEDE是一项多臂多期的Ⅲ期随机对照试验，入选患者是高危局部晚期或转移性前列腺癌，对照组接受2年以上ADT治疗，研究组为ADT加阿比特龙。结果显示，在总体研究人群中，阿比特龙 ADT组较仅ADT治疗显著降低37%的死亡风险（图5），试验组较对照组可使疾病进展风险下降71%（图6）。
图5.阿比特龙 ADT组较仅ADT治疗显著降低37%死亡风险
图6.阿比特龙 ADT组疾病进展风险下降71%
随着2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上两篇重磅文章的发表，2018年国内外指南均在第一时间将阿比特龙写入mHSPC治疗推荐当中。2018年12月，阿比特龙新适应证在中国获批，用于治疗新诊断的高危mHSPC，使中国的高危患者有了全新的有效治疗选择。
三
国内外指南如何更新mHSPC推荐
1.欧洲泌尿外科学会（EAU）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、ASCO指南强推荐阿比特龙 泼尼松联合去势治疗mHSPC（图7）。
图7.国际指南对mHSPC的治疗推荐
2.《2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识》推荐：对高转移负荷的mHSPC患者，ADT联合阿比特龙1000mg（1次/d）联合泼尼松5mg（1次/d）治疗（证据级别1）（图8）。
图8.《2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识》中mHSPC的分类及治疗原则
3.《前列腺癌新型内分泌治疗安全共识》推荐：ADT联合阿比特龙作为治疗mHSPC的标准一线治疗方案（表1）。
表1.《前列腺癌新型内分泌治疗安全共识》中阿比特龙治疗前列腺癌的用药情境模式
随着前列腺癌诊疗水平的不断进步，医生越来越关注精准医疗，mPC的高危因素的识别一直是临床医生非常关注的重点，但碍于在过去临床一直缺少安全有效的干预方法，所以成为临床亟需解决的难题。随着新型内分泌药物阿比特龙在高危mHSPC领域的问世，如何解决高危患者未被满足的治疗需求问题已经迎刃而解。临床可选择药物越来越多，精准判断患者疾病类型并定制有效的个体化治疗方案将会是未来最重要的工作。
专家点评1
前列腺癌在中国的发病率逐年升高，成为威胁男性生存的重大因素之一。以前大家将焦点放在mCRPC如何治疗、如何延长生存上，近年来，大家将目光转移到mHSPC，希望能在一开始便阻止mHSPC向mCRPC进展。而存在高危因素的mHSPC用传统内分泌治疗效果有限。
新型内分泌药物阿比特龙通过抑制CYP17酶，全源阻断睾酮生成，阻断前列腺癌进展“燃料”。LATITUDE和STAMPEDE两项临床研究证实阿比特龙可显著延长高危mHSPC患者的生存，延缓疾病进展，因其喜人的疗效获益，也被国内外各大指南统一推荐用于高危mHSPC的治疗，为临床医生提供了全新的治疗选择。
欧阳骏教授
欧阳骏，男，医学博士，教授，主任医师，博士生导师，科室副主任。1986年从医，在苏大附一院泌尿外科工作至今。江苏省“333”中青年科技带头人及省卫生厅“科教兴卫”重点医学人才。《中国泌尿外科疾病诊疗指南》编写组成员及教育部十一五教材《外科学》编写组成员。江苏省医学会泌尿外科学会委员，江苏省泌尿外科肿瘤组委员，江苏省抗癌协会泌尿外科分会常委兼秘书长，苏州市泌尿外科学会委员，江苏省中西医结合学会泌尿外科分会常务委员，中华医学会泌尿外科分会国际交流委员，腹腔镜外科杂志编委。
专家点评2
UFO的观察性研究展示出，34.9%的mHSPC患者存在≥3个骨性病变，73.4%的mHSPC患者Gleason评分≥8分，说明中国mHSPC患者中高危人群占比很大；这类患者本应是最需快速有效干预的人群，但研究显示中国mHSPC患者使用新型内分泌治疗阿比特龙的比例仅为16.1%。
阿比特龙目前被EAU/ESMO/NCCN/ASCO的国际指南及国内权威指南共识一致推荐用于高危mHSPC患者的治疗，同时也是目前国内首个被批准用于高危mHSPC的新型内分泌治疗药物。
目前国内高危患者应用阿比特龙比例较低，一方面是因为mHSPC适应证在国内刚刚获批，医生需要时间进一步印证其在真实世界的疗效；另一方面，我们也应该关注患者的可及性问题，由于阿比特龙新适应证目前尚不能报销，长期的应用会给患者带来不小的经济负担，希望阿比特龙mHSPC适应证可以尽快纳入国家医保，使其可以真正成为一个有疗效、患者能负担的治疗方案。
胡长路教授
胡长路，安徽省立医院肿瘤科主任医师，安徽省肿瘤医院内四科主任，硕士生导师。中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员，中国中西医结合学会肿瘤专业委员会委员，中国医促会肿瘤内科分会常委。安徽省医学会乳腺病学会副主委，安徽省中西医结合学会肿瘤专业委员会主委，安徽省医学会肿瘤学分会常委，安徽省抗癌协会常委，安徽省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委，安徽省抗癌协会肺癌专业委员会常委，安徽省保健委保健专家等。
参考文献
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[7]《前列腺癌新型内分泌治疗安全共识》.《现代泌尿外科杂志》2018年6月第23卷第6期.
[8]《2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识》.《中华外科杂志》2018年9月第56卷第6期。
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