陈印, 李诗娴, 董超. 酪氨酸激酶抑制剂在转移性趋势抵抗性前列腺癌治疗中的研究进展[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2019, 5(2): 40-45.
陈印1，李诗娴2，董超3（1．昆明医科大学第一附属医院 泌尿外科，昆明 650118 ；2．同济大学附属 杨浦医院 全科医学科，上海 200090 ；3．云南省肿瘤医院 肿瘤内二科，昆明 650118）
【摘要】 前列腺癌是西方国家发病率最高的恶性肿瘤之一，但是晚期前列腺癌的治疗方案有限，而且仅能延缓疾病的进展， 而无法起到治愈的效果。酪氨酸激酶抑制剂靶向作用多种恶性肿瘤取得很好的疗效，并被广泛研究。它可能作为一种治疗 晚期前列腺癌的新的治疗策略。本文对酪氨酸激酶抑制剂在转移性趋势抵抗性前列腺癌治疗中的进展做一综述。
【关键词】 酪氨酸激酶；抑制剂；前列腺癌
根据最新全球癌症统计的数据报告，男性前列 腺癌（prostate cancer，PCa）发病率在所有恶性肿 瘤中排名第二，也是癌症相关死亡的第二位主要原 因[1]。前列腺癌在我国的发病率和死亡率目前处于 较低水平，值得注意的是，其发病率和死亡率的上 升趋势十分显著[2]。2014年全国前列腺癌新发病例 约6.9万例，发病率位居男性全部恶性肿瘤发病第6 位，死亡率为2.44/10万[3]。其发病率和死亡率随着 年龄的增长显著上升[4]。在西方国家，前列腺癌的 高发病率与前列腺特异抗原检测（prostate-specific antigen，PSA）的广泛普及有着密切的关系[5]。在 美国，所有50岁以上的男性会被建议每年进行一次 PSA检测，而加拿大34.1%的50岁以上男性会在1年内进行一次PSA检测[6]。这对于降低前列腺癌的死 亡率起到很大的帮助[7]。虽然早期的检测会使得早 期前列腺癌治愈率增加，但有些患者仍存在转移性 疾病，并且经治疗后的患者中多达40%将经历疾病 复发[8]。对于局部晚期或转移性疾病，通过内分泌 激素消融或手术阉割抑制肿瘤生长仍然是治疗的主 要手段[9]。然而，雄激素去势疗法（androgen-deprivation therapy，ADT）术后1 ～ 2年后，尽管去势 后的睾酮水平正常[10,11]，但肿瘤仍有生长复发可能 （PSA或放射学检查所测得）。随着疾病进展到去势 抵抗性前列腺癌阶段，疾病进展会加速，症状会出 现并逐渐加重，若不采取有效的治疗手段，患者的 自然病程较短。一项回顾性研究中发现，去势抵抗性前列腺癌（metastatic castrate-resistant prostate cancer，mCRPC）患者未接受任何延长生存治疗的 自然病程，中位生存期仅12.3个月[12]。而在另一项 研究中指出，mCRPC患者的预后极差，预期生存 时间小于19个月[13]。因此，需要新的疗法来改善 mCRPC患者预后。近年来，化疗药物多西紫杉醇 的治疗已经逐渐成为症状性mCRPC的标准一线治 疗方案。现有许多有效治疗方法具有较少不良反应 的优点，且能够延长患者的寿命[14]。新的治疗方法 可以延缓前列腺癌的进展，并且可以一定程度上减 轻其发病率和死亡率。酪氨酸激酶抑制剂在多种实 体瘤中已经有着广泛研究，并可能成为一种针对前 列腺癌的新型治疗方法。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor rec eptor，EGFR）是ErbB跨膜生长因子受体家族中 的一员。EGFR主要由胞外配体结合区、跨膜疏水 区及胞内酪氨酸激酶活性区构成。其配体如表皮生 长因子、转化生长因子α等与EGFR结合后，形成 同源或异源二聚体[15,16]，活化胞内酪氨酸激酶，启 动自磷酸化过程，经由多个信号通路，参与调控细 胞的增殖、迁移、凋亡过程[16-19]。
对2497例前列腺癌患者的DNA表达检测显示， 18%的患者呈EGFR高表达，且EGFR表达程度越高 的患者，其肿瘤分级越高、分期越晚、无进展生 存期（progression-free survival，PFS）越短[20]。临 床数据表明，EGFR信号通路可以激活雄激素受体 （androgen receptor，AR），增强受体介导的肿瘤生 长，特别是在ADT患者中[21]。
1.1 吉非替尼 有临床研究已经评估了吉非替尼对 于mCRPC患者的治疗效果。研究结果显示，吉非替 尼治疗晚期前列腺癌的二期临床试验未能证明吉非 替尼单药治疗可以使患者PSA下降或减轻患者的临 床症状[22,23]。第二阶段研究为吉非替尼联合化疗剂 多西紫杉醇对37例mCRPC患者的疗效进行评估，结 果表明，与多西紫杉醇单药治疗相比，联合用药并 没有改善患者的总体生存率（overall survival，OS） 或PFS[24]。
1.2 厄洛替尼 厄洛替尼也是EGFR的选择性酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），目 前美国食品药品监督管理局（food and drug administration， FDA）批准厄洛替尼联合吉西他滨用于治 疗胰腺癌，以及二线治疗非小细胞肺癌。研究发现， 单药厄洛替尼的Ⅰ期研究评估了29例mCRPC患者， 主要测定指标包括进展时间、OS、PSA水平和倍增 时间，在22名可评估患者中，总有效率为31%，PSA 倍增时间也从3个月提高到6个月[25]。结果表明，厄 洛替尼单药Ⅰ期研究显示其对mCRPC具有中等活 性，但二期厄洛替尼和化疗的联合研究对肿瘤活性 影响不大，未能显示出显著活性。在另一项研究中， 22例mCRPC患者联合厄洛替尼和多西他赛联合治 疗。在22例患者中，23%的患者PSA指标下降了50% 以上。治疗的不良反应包括：40%的患者出现发热， 9%的患者出现疲劳、厌食和腹泻[26]。
1.3 拉帕替尼 拉帕替尼是EGFR和人表皮生长 因子-2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）的双重酪氨酸激酶抑制剂，目前被批准用 于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌。HER-2作为前列 腺癌的潜在靶点已被广泛研究。HER-2的表达促进 去势动物前列腺移植瘤生长，并通过雄激素受体蛋 白的酪氨酸磷酸化增强雄激素受体的配体非依赖 性激活[27-29]。使用单药拉帕替尼进行的Ⅱ期研究评 估了29例初次化疗的mCRPC患者，平均年龄73岁， 平均PSA值为21.6 ng/ml，予以拉帕替尼1500 mg/d。 结果显示，7例患者没有转移性疾病的放射学表现， 而其余患者有骨转移或其他远处转移。治疗相关毒 性包括腹泻（14%）和皮疹（3%）。21例可评估的 患者中有50%出现PSA减少。PSA进展的中位时间 为29 d[28]。
血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）最初被发现为血管平滑肌细胞的有 丝分裂原。PDGF是由4个不同基因编码的4个不同 多肽家族的成员[29,30]，所包含的亚基有：PDGF-A、 PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D[31]。它是一种二聚糖 蛋白，由每个亚单位的两个同源二聚体或一个异源 二聚体组成。PDGF受体被归类为酪氨酸激酶受体， 已鉴定出两种亚型：A型和B型。PDGF激活受体形成异二聚体，导致其自身磷酸化，从而激活包括 PI3K途径和STAT3途径在内的多种下游信号通路， 在胚胎发育、细胞增殖、细胞迁移和血管生成中发 挥作用[32-35]。PDGFR的过度表达已在几种恶性肿瘤 中被发现。在前列腺癌组织中，通过免疫化学染色 分析，PDGFR在原发灶和转移灶均存在过度表达[36]。
甲氨基伊马替尼为苯基氨基嘧啶衍生物，是 BCR-ABL、c-kit和PDGFR受体的TKI[37]。最初被用 于靶向融合激酶BCR-ABL，研究发现它在治疗慢 性粒细胞白血病中起重要作用，目前已经有几项研 究评估伊马替尼用于治疗mCRPC的疗效。在患有 mCRPC（ 包括骨转移）的男性患者中进行了伊马 替尼的Ⅰ期试验：28名mCRPC患者予以伊马替尼 600 mg/d持续治疗60 d，观察PSA的进展水平。其 中21%的患者PSA水平下降＞ 50%，33%的患者PSA 下降＜ 50%，46%的患者PSA无明显变化。另外的 21例患者接受伊马替尼600 mg/d联合多西紫杉醇治 疗60 d，其中38%的患者PSA水平下降＞ 50%，29% 的患者PSA下降＜ 50%，33%的患者PSA无明显变 化。这些结果提示，伊马替尼联合多西紫杉醇可降 低PSA水平，其疗效明显优于伊马替尼单药治疗[38]。 对144名单独使用多西他赛的mCRPC患者进行随 访，结果令人失望，无显著疗效[39]。
Src家族激酶（Src family tyrosine kinase，SFK） 是非受体酪氨酸激酶，其过表达已在几种恶性肿瘤 中被发现。它们是无受体蛋白酪氨酸激酶的最大家 族，在许多细胞活动中负责信号转导，包括黏附、 分化和迁移[40]。SFK有9个成员：BLK、FGR、FYN、 HCK、LCK、Lyn、SRC、YES及YRK。c-Src为Src 的基因产物，由六个功能区组成：Src同源性（Src homology，SH）4结构域、唯一结构域、SH3结构 域、SH2结构域、催化结构域和短监管尾巴。它可 以被许多跨膜蛋白激活，包括黏附受体、受体酪氨 酸激酶、G蛋白偶联受体和细胞因子受体等[40]。有 证据表明异常的SRC/SFK活性在癌症的发展中起作 用。与正常细胞相比，Src、Lyn和FYN在PCa细胞 中高表达。SRC信号转导参与雄激素诱导的PCa增 殖。一些研究表明，Src抑制剂降低PCa细胞系在体外的增殖、侵袭和迁移[41-44]。Src抑制剂也降低了 小鼠异种移植物研究中PCa的生长和转移。Fyn在 PCa中可能存在过表达，这可能影响前列腺细胞增 殖和趋化性，特别是对肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）的反应[45]。
达沙替尼是一种多激酶抑制剂，抑制BCRABL 、SRC 激酶家族（ SRC、LCK、YES、FYN）、 c-KIT、EPHA2和PDGFR-B等多种激酶。目前被批 准用于治疗慢性髓性白血病[46]。实验表明，达沙 替尼在低水平的PCa细胞系中，能够抑制Src和Lyn激 酶[47]。动物实验已证实达沙替尼具有抑制PCa转移 以及抑制PCa细胞诱导的破骨细胞活性的作用[48-50]。 这些激酶的抑制导致肿瘤细胞黏附、迁移和侵袭的 抑制[51]。双盲随机对照试验评估随机mCRPC接受 多西紫杉醇加泼尼松联合达沙替尼组与安慰剂组， 主要观察指标是OS，分别为21.2个月和21.5个月，表 明多西紫杉醇中加入达沙替尼并不能改善mCRPC化 疗患者的OS，而且反而可能增加化疗的不良反应[52]。
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是正常和病理性血管生成的重要调 节因子。VEGF的过度表达与许多恶性肿瘤和血管生 成通路的抑制有关，现已证明抑制VEGF蛋白的表达 可以有效地抑制肿瘤生长、浸润和转移[53]。VEGF是 血管生成的有效有丝分裂原，在调节正常胚胎血管生 成、迁移和诱导蛋白酶导致细胞外基质重塑、血管通 透性增加以及维持新生血管的存活率起到重要作用[54]。 VEGF家族的所有成员通过结合细胞表面的血管内皮 细胞生长因子受体（vascular endothelial growth fact or receptor，VEGFR）来刺激细胞反应。最显著的受 体是VEGFR-1（FLT-1）和VEGFR-2（KDR/FLT-1）。 VEGF在人PCa的发病和发展中起重要作用[55,56]。有 研究发现尿中VEGF-A水平升高与肿瘤转移和进展 有关，并与PCa患者存活率降低有关[57]。
4.1 舒尼替尼 舒尼替尼是一种口服多靶点TKI，可 抑制VEGFR受体酪氨酸激酶活性及其他激酶[58,59]。 舒尼替尼已被批准用于转移性肾细胞癌，可以显著 改善患者的PFS。采用单药舒尼替尼对化疗后进展 为活动期的mCRPC（n ＝ 36）患者进行Ⅱ期研究，12.1%的受试者PSA下降＞ 50%，根据实体瘤疗效 评价标准（response evalu ation criter iain solid tumors， RECIST），11%的受试者可测量的疾病下降30%。 但是，舒尼替尼会引起严重的药物反应，有一半的 受试者难以耐受[60]。研究已经探索了使用低剂量药物 来最小化毒性的替代策略，后续的实验仍在进行中。
4.2 索拉非尼 索拉非尼是一种靶向RAS/RAF激 酶通路、VEGF和PDGFR的口服TKI[61,62]。目前FDA 已批准其治疗肾细胞癌和肝细胞癌[62,63]。研究索拉 非尼单药治疗mCRPC的Ⅱ期研究显示索拉非尼具 有潜在的抗肿瘤作用[64]。一项研究评估了24名患者 （ 其中21名之前使用过多西紫杉醇进行治疗）使用 索拉非尼400 mg bid，仅以影像学表现为指标。该 人群中位数PFS为3.7个月，中位PFS为18个月，常 见的不良反应包括手掌跖发红、感觉减退、皮疹和 疲劳[65]。
4.3 西地尼布 西地尼布是一种抗血管生成的 TKI，抑制VEGF-1和VEGF-2[66]。在PCa动物模型中， 西地尼布能改善OS及延缓肿瘤的转移[67]。Ⅰ期研究 评估了mCRPC患者在1、2.5、5、10、20、30 mg qd 对疗效的影响，患者在剂量≤ 20 mg qd时耐受性 良好[68]。在参与研究的26名患者中，只有19名患者 能够成为研究对象。在完成至少28 d的治疗后评估 后，没有患者PSA下降＞ 50% ；然而，在停止治疗 后，一些患者PSA显著下降。第二阶段的研究完成 后，在研究的59名mCRPC患者中，总的客观反应 率（objective response rate，ORR） 为18%， 中位 数PFS为3.7个月，而中位OS为10.1个月。药物副作 用包括疲劳、肌肉无力和高血压[69]。
几乎所有的晚期前列腺癌患者在接受内分泌治 疗后，都会最终进展为mCPRC。虽然PCa的整体自 然病程较长，患者在前期也以无症状或症状轻微为 主，但随着疾病进展到去势抵抗性前列腺癌阶段， 疾病进展会加速，症状会出现并逐渐加重，若不采 取有效的治疗手段，患者的自然病程较短。一项回 顾性研究中发现，mCRPC患者未接受任何延长生 存治疗的自然病程，中位生存期仅12.3个月[12]。而 在另一项研究中指出，mCRPC患者的预后差，预期生存时间小于19个月[13]。
TKIs的使用在某些恶性肿瘤中是有效的，然而， 迄今为止，尽管有一些令人鼓舞的结果，其在前列 腺癌治疗临床试验中取得的治疗效果并没有达到预 期。晚期前列腺癌的大型随机试验中没有转化为较 好的临床疗效，这使得研究设计充满挑战性。未来 的试验应根据适当的临床、病理或分子特征筛选优 势的患者群体增加临床获益的可能性。PSA作为疾 病反应的替代标记物的使用过于单一，可能不是试 验设计的唯一测定指标。PCa的异质性，尤其是在 晚期疾病状态下，也可能是导致结果不一致的原 因之一。现阶段，以酪氨酸酶抑制剂针对mCRPC 患者的临床治疗策略具有广阔的应用前景，但为了 给mCRPC患者提供更多的治疗方案，通过基础和临 床试验开发有效和安全的酪氨酸酶抑制剂迫在眉睫。
参考文献（略）
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