西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的资深作者罗布·布拉德利在新闻稿中说,他的这项研究今天发表在《自然遗传学》上,这是首次发现这些高度保守因素具有大规模重要性的研究。
布拉德利和他的同事们说,揭开这些极端保守因素的秘密可能会为癌症治疗带来新的途径。
这项研究始于ー项分子分析,其重点是被称为毒外显子的特殊DNA片段。这些片段通过阻断特定蛋白质的产生来调节细胞的活动。它们被称为细胞功能的“断路开关”。当它们失控时,可能会导致癫痫等疾病。但是,当它们按照预期的方式工作时,它们会毒害不需要的蛋白质的产生,使细胞保持在正确的轨道上。
此前,科学家们曾注意到“毒”外显子和超保守元素之间存在重叠,但他们无法确切解释为什么“毒”外显子如此重要。当他们一个接一个地敲除目标外显子时,他们并没有看到对细胞存活有多大影响。
弗雷德·哈奇的研究小组采取了一种更广泛的方法:他们利用一种 GRISPR基因编辑酶,这种酶经过引导RNA分子的修饰,可以从小鼠、大鼠和人类的基因组中捕获并剪出数百个有毒的外显子。
布拉德利和这项研究的第一作者弗雷德·哈奇研究员詹姆斯·托马斯,将他们的技术称为选择性外显子去除配对指导RNA。布拉德利说:“詹姆斯的独特之处不在于他的方法本身,而在于他的产品产量很高。
研究人员鉴定了物种间465个高度保守的毒外显子,以及另外91个不太保守的毒外显子。他们发现许多高度保守的外显子具有类似的功能,这就解释了为什么一次只剪接个外显子并没有多大效果。但是,当大量高度保守的外显子同时被剪接时,这些细胞在实验室培养皿中死亡。
作为后续研究,研究小组在患有肺肿瘤的活老鼠身上测试了毒外显子的作用。许多外显子对于正常的细胞生长是必不可少的,就像它们对于实验室培养皿中的细胞一样。更有趣的是,一些外显子具有与临床相关的抑制肿瘤作用。
抗肿瘤毒外显子往往出现在控制RNA剪接的基因中,而RNA剪接是细胞蛋白质制造机制的重要组成部分。这些外显子很可能抑制RNA剪接因子,否则会促进肿瘤生长。
科学家们已经在研究修复RNA剪接问题的技术,这些问题会导致多种疾病。詹姆斯·托马斯希望,极端保守的毒物外显子可以为癌症治疗的新分子靶点指明方向。
他说,一旦你找到了目标,就很容昜在现有治疗技术的基础上进一步发展。
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