新方法让T细胞化身抗癌圣斗士

Andy Tay喜欢网上购物。然而，Andy Tay经常发现自己在结账时对交付选项很纠结。这是因为并不是所有的快递服务都是同样有效和没有压力的。
这段个人经历也启发了他的研究。作为斯坦福大学的博士后学者，Andy Tay设计了微小的纳米材料--比一粒米还小一万倍的物体--来更好地将DNA传递到一种叫做T细胞的白细胞中，这种白细胞可以帮助我们抵抗癌症。他的方法有效地将DNA传递给T细胞，然后将T细胞转化成超级战士，用于追踪和攻击癌细胞。
免疫医学的前景
尽管经过了几十年的研究，癌症仍然是一种很难治疗的疾病，因为癌细胞会迅速变异，对化疗药物和放疗产生抗药性。世界卫生组织估计，在2018年，近1000万人死于癌症。据估计，由于治疗和患者在治疗期间不能工作而造成的生产力损失造成的经济成本高达1.2万亿美元，预计随着人口老龄化而增加。

上世纪90年代，因癌症免疫治疗获得2018年诺贝尔医学奖或生理学奖的James Allison和Tasuku Honjo发现，癌细胞可以抑制T细胞并阻止它们检测肿瘤细胞。他们率先使用一种叫做抗体的蛋白质来与癌细胞结合。这可以防止癌细胞干扰和抑制T细胞。
Andy Tay研究的第二种癌症免疫疗法，涉及到用定制的DNA基因工程T细胞。他植入T细胞的DNA编码的蛋白质就像武器一样，在癌细胞有机会产生新的突变之前就能更快地杀死癌细胞。
不幸的是，将DNA导入细胞并不容易，现有的方法也不够完善，可能会损害T细胞的抗癌功能。有些T细胞在DNA传递后会变得异常活跃，并攻击患者自己的器官。
改善DNA递送
有两种主要的方式将DNA传递到T细胞中。第一个使用病毒来传递DNA。第二种方法是大量电穿孔，这是一种利用电在细胞上穿孔的技术，允许DNA进入细胞。然而，这两种方法都是低效的，并且有一些缺点。
在递送的过程中，病毒将自己的病毒DNA与治疗DNA一起插入宿主细胞。这是危险的，因为病毒基因在我们体内的长期后果是未知的。病毒也能引发毒性免疫反应，如持续发烧甚至死亡。另一个不利之处是，病毒只能携带很小的DNA，因此很难把最新的基因编辑工具塞进病毒里。

图片来源：Andy Tay, CC BY-SA

这些缺点为电穿孔铺平了道路。这种方法的原理是将细胞置于强电场中，在细胞膜上形成小孔，让DNA通过。然而，这种技术类似于快递员在一个人的家里炸洞来投递包裹。他和其他人已经证明，这种方法会损害T细胞，削弱它们的抗癌能力。
纳米工程的力量
为了弥补这一技术上的差距，他开发了一种新技术，名为磁性纳米电注射，或称MagNEI，它可以将DNA导入T细胞，其效率是病毒和大体积电穿孔的四倍。这对于产生大量的基因工程T细胞士兵是必要的--大约需要10亿来对抗癌症。
这就是万磁王的工作原理。他首先用FDA批准的磁性粒子修饰T细胞，激活它们，使它们更容易接受DNA传递。然后用磁铁把这些细胞固定在中空的纳米管上。这些管子的直径是一粒米的一万倍。接下来，电场通过纳米管在细胞膜上形成小孔或隧道，使DNA进入细胞。磁力将DNA导入细胞核。这比电穿孔要温和得多。
评估递送技术的新度量标准
除了观察DNA传递效率(通过基因工程DNA成功转化的细胞比例)之外，考虑各种传递方式的其他后果也很重要。例如，他发现，经过改造的T细胞士兵在DNA传递后，迁移和追捕癌细胞的能力会减弱。
在他看来，癌症免疫治疗研究群体需要超越简单的评估，如效率和细胞存活率，以评估新的DNA传递技术的效用。
因此，在最近的一次综述中，他提出了一个框架，用新的标准来评估哪些DNA传递方法是最有效的。评估DNA传递影响的一种方法是测量外源DNA传递如何改变特定基因的活性。

图片来源：Andy Tay

例如，他发现大量电穿孔会导致与新陈代谢相关的基因活性发生显着变化。这也许可以解释为什么用这种方法处理的细胞生长缓慢。细胞生长的减少会增加这些工程T细胞的制造成本，延长病人的治疗时间。
像这样的基于磁性的纳米尺度的方法在DNA传递方面比病毒和电穿孔法更有优势，但是到目前为止，还只在动物研究和人体外的实验中测试过它们。在未来，研究人员希望利用纳米材料来传递DNA，创造基于细胞的疗法。

参考资料：

【1】Super-soldier T-cells fight cancer better after a transformational DNA delivery

【2】The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018

【3】Andy Tay Nicholas Melosh. Transfection with Nanostructure Electro‐Injection is Minimally Perturbative. Advanced Materials. 2020. https：//doi.org/10.1002/adtp.201900133

【4】Andy Tay， Nicholas Melosh. Nanostructured Materials for Intracellular Cargo Delivery. Acc. Chem. Res. 2019， 52， 9， 2462-2471 Publication Date：August 29， 2019 https：//doi.org/10.1021/acs.accounts.9b00272