照亮黑暗大脑的一点光。
NEUREALITY
要问神经科学史上最需要什么，大脑可能会说：要有光。
想想你看过的那些绚烂的神经元照片吧：通过荧光蛋白标记的神经元发出五颜六色的光，最终构成一幅大脑的彩虹。这就是所谓的brainbow技术，如今在它的帮助下，我们已经能够清晰看到神经元是如何发育和连接的。让神经细胞有这样的成像效果，在以前简直不可想象。
brainbow技术
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图片来源：Dr Jeff Lichtman, Harvard University
让神经元发光
这一切还要从能够自然发光的水母说起。在上世纪60年代，日本科学家下村修对水母中的发光蛋白很感兴趣，并成功分离出了能发出蓝色荧光的“水母素”（需要钙离子参与）。不久后，他注意到了另一种可以在紫外线下发出绿色荧光的蛋白，即绿色荧光蛋白（以下简称GFP）。
然而，在很长一段时间里，GFP一直默默无闻。一方面，当时提纯GFP的代价太高，另一方面，科学界并不认为GFP本身就可以发出荧光。直到1994年，马丁·查尔菲（Martin Chalfie）的线虫研究登上《科学》杂志的封面。查尔菲的研究组用GFP成功标记了线虫的一部分神经元，用以追踪神经系统的迁移和发育。他们的研究表明，GFP的荧光并不需要外源性底物和辅因子。
用GFP标记线虫部分神经元的研究登上《科学》杂志封面
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图片来源：《科学》杂志
至此，GFP的特性已经真相大白：在GFP的238个氨基酸中，有三个氨基酸形成了一种能够发出荧光的结构。在查尔菲之后，绿色荧光蛋白终于开始被科学界广泛使用。
但“调色盘”里只有绿色这一种，未免有点可惜。对此，华裔科学家钱永健对GFP进行了系统改造，并最终开发了能够发出红色和青色等颜色的增强型荧光蛋白。2008年，下村修、查尔菲和钱永健因为对GFP的开创性工作，共同获得诺贝尔化学奖。
在这些研究的基础上，哈佛大学的杰夫·利希曼（Jeff W. Lichtman）等人继续为调色盘添砖加瓦，2007年brainbow终于诞生。通过随机组合荧光蛋白的三四种颜色的比率，这种技术可以产生数百种不同的色调，从而让不同细胞表现出不同的颜色。如今，神经科学家们借助它研究小鼠、果蝇和斑马鱼等动物模型的神经系统，并试图绘制出映射大脑连接的脑连接组。
光学脑成像的革命
在对荧光蛋白粗略了解一番后，让我们将目光再放回一个世纪以前，当代神经科学的开端。
通过在光学显微镜下观察染色的神经细胞，卡米洛·高尔基（Camillo Golgi）和圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔（Santiago Ramóny Cajal）为我们揭开了神经系统结构的冰山一角，并由此获得了1906年诺贝尔生理学或医学奖。但两人在当时可谓针锋相对：网状理论的支持者高尔基坚持认为，所有神经细胞都构成一个连续的网络；“神经元学说”的支持者卡哈尔却认为，神经细胞是离散的。事实证明，卡哈尔是对。1950年，电子显微镜的观察表明，中枢神经系统中存在单个神经元，而神经元之间则有称为“突触”的间隙。
作为当代神经科学之父，卡哈尔为我们留下了大量极具洞见和美感的手绘神经元
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图片来源：Beautiful Brain:The Drawings of Santiago Ramony Cajal
自网状理论偃旗息鼓后，神经科学也走上了一个新的研究尺度：不断升级的光学脑成像技术，终于能让我们更细致地观察大脑了。
光学脑成像，即通过光学方法对大脑结构或功能进行成像的技术。这种技术所需的图像由荧光信号产生，除了荧光蛋白标记这样的生物手段，化学标记（带有荧光集团的有机物）也是常用的方法。此外，当代神经科学开发出的多种显微镜技术，例如荧光显微镜和共聚焦显微镜，都可以应用在光学脑成像中。
光学脑成像的主要优势在于记录范围广和时空分辨率高等，由于其高分子特异性和单分子敏感性而被广泛使用。借助这种技术，我们可以密切观察活体大脑，展开基础脑功能及疾病的临床及动物研究，从而理解诸如决策、情感和记忆等大脑功能。
如今，神经科学已经成为最有前景的领域之一，从当下热门的人工智能和脑机接口，到教育和医疗等，神经科学已表现出相当大的应用潜力。而在神经科学研究中，光学脑成像技术无疑是绕不开的重要工具。如果你想从事神经科学研究，或者想要开发新的技术手段，我们的长期合作伙伴ViaX盐趣，3月将联合斯坦福大学博士后研究员开展线上小班课-WORKSHOP，在一定程度上能帮你掌握所需的研究方法。
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光学脑成像
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参考文献
1.https://embryo.asu.edu/pages/green-fluorescent-protein
2.https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2009/cs/b917331p
3.Chalfie, M., Tu, Y., Euskirchen, G., Ward, W. W., & Prasher, D. C. (1994). Green fluorescent protein as a marker for gene expression. Science, 263(5148), 802-805.
https://www.semanticscholar.org/paper/Green-fluorescent-protein-as-a-marker-for-gene-Chalfie-Tu/e8b5c07fae8e094408383a6aafc529a054173bf4
4.Weissman, T. A., & Pan, Y. A. (2015). Brainbow: new resources and emerging biological applications for multicolor genetic labeling and analysis. Genetics, 199(2), 293-306.
5.Zhu, X., Xia, Y., Wang, X., Si, K., & Gong, W. (2017). Optical brain imaging: a powerful tool for neuroscience. Neuroscience bulletin, 33(1), 95-102.
6.Fishman, R. S. (2007). The nobel prize of 1906. Archives of ophthalmology, 125(5), 690-694.
7.Hillman, E. M. (2007). Optical brain imaging in vivo: techniques and applications from animal to man. Journal of biomedical optics, 12(5), 051402.
8.http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=3415205&do=blog&id=1183324
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