癌症疫苗是目前新兴癌症治疗方式之一，最重要的条件是找到癌细胞的癌症抗原(癌症标志物)，也就是让免疫细胞准确地识别出癌细胞。树突细胞可发挥出最有效的抗原呈递能力，树突细胞疫苗更是活用树突细胞的优秀抗原递呈功能的癌症疫苗。
近日，2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC树突细胞疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果，肿瘤无病生存率达73%，复发风险显著降低。
TLPLDC树突细胞疫苗是一种利用患者自身血液和肿瘤细胞制备的个性化癌症疫苗。肿瘤样品在切除时被收集，冷冻，然后送到实验室，在那里它们被用来制造自体肿瘤裂解物，并被装载到酵母细胞壁颗粒(YCWP)中。这种结合物随后被引入患者的树突细胞，从而产生最终的TLPLDC树突细胞疫苗。从肿瘤切除到注射疫苗需约二周时间。
TLPLDC是一种自体治疗性癌症疫苗，由患者自身癌细胞制成，旨在刺激免疫系统识别肿瘤细胞并对抗患者特定(或独特)癌症：(1)这款免疫疗法通过在具有病原体相关分子特征(PAMPs)的颗粒内呈递肿瘤抗原;(2)携带肿瘤抗原的呈递病原体触发先天性和适应性双重免疫反应;(3)分泌高水平IL-12和IL-15.产生高亲和力CD8细胞毒性T细胞;(4)这一机制使反应克服IL-10抑制、在肿瘤处减少Treg、增加CD8 T细胞。
TLPLDC树突细胞疫苗是个性化的，每个患者的肿瘤都有不同于其他患者肿瘤的独特抗原特征，而血液中发现的树突状细胞(DC)是体内最有效的抗原提呈细胞。一旦注射了TLPLDC，它就会将患者的全部肿瘤抗原库传递给免疫系统，产生先天性和适应性双重免疫反应，激活T细胞，并触发免疫系统识别、寻找和摧毁任何含有源于其肿瘤的抗原和特定突变的细胞。
该项研究是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照IIb期研究，在III期(晚期)和IV期(转移性)黑色素瘤已切除的患者中开展，评估了TLPLDC树突细胞疫苗的疗效和安全性。这些研究中，共144例患者随机接受了TLPLDC树突细胞疫苗或安慰剂以预防复发。这些患者在完成标准护理(SoC)治疗后的3个月内开始疫苗接种，分别在0、1、2、6、12、18个月接种。
研究的主要终点是24个月无病生存(DFS)，次要终点包括36个月的DFS和总生存期(OS)，将在TLPLDC树突细胞疫苗组和安慰剂组之间进行比较。鉴于高危黑色素瘤患者中的早期复发率高，以及疫苗激活免疫系统需要时间，对意向性治疗(intent-to-treat，ITT)群体和治疗(per treatment，PT)群体进行预先指定的主要疗效分析。PT分析包括了所有完成6个月TLPLDC或安慰剂疫苗系列(PVS)初级免疫的患者。
之前公布的主要分析数据显示：在PT分析中，与安慰剂组相比，TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高(62.9%vs34.8%;HR=0.52[95%CI:0.27-0.98]，p<0.041)，表明疾病复发的相对风险降低了近50%。在意向性治疗(ITT)分析中，TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月无病生存方面无显著性改善(38.5% vs 27%，p=0.974)，但在该分析中，24个月总生存率(OS)的改善趋势更强(86.4%vs75.1%，p=0.15)。
此次会上公布的亚组分析，根据疾病阶段、免疫疗法和检查点抑制评估了疗效。PT分析的数据显示，在IV期黑色素瘤患者中，与安慰剂组相比，TLPLDC树突细胞疫苗组的24个月无病生存率显著提高(73.0% vs 0%，p=0.002)，表明这类患者中疾病复发的相对风险在统计学上显著降低，且有临床意义。
ITT分析中也表现出改善(43.0% vs 0%，p=0.098)。IV期患者更可能接受检查点抑制剂治疗(50% vs 26%，p=0.003)。在24个月评估时间点，在III期黑色素瘤患者中，没有观察到TLPLDC树突细胞疫苗组和安慰剂组之间的DFS差异。与IV期患者相比，III期患者通常在更长的时间后才会经历复发，因此36个月DFS评估将确定DLPLDC疫苗在III期患者中的治疗效果。
TLPLDC树突细胞疫苗的耐受性良好，安慰剂组有31.7%患者、TLPLDC治疗组有35.9%患者出现相关不良事件，其中多数为1级或2级。这项研究将继续按照研究方案推进，直至36个月DFS和OS里程碑终点，预计在2020年6月达到。
TLPLDC树状细胞疫苗目前仍在美国主要的学术癌症中心进行治疗晚期黑色素瘤的IIb期临床试验。如今，在国际范围内，癌症疫苗在日本已经达到一个相对成熟的状态。日本癌症疫苗主要包括增强后天性免疫和抗原呈现的树突细胞疫苗(DC细胞疫苗)，以及增强先天性免疫的NK细胞疫苗、NKT细胞/γδT细胞疫苗等，利用含基因信息在内的肿瘤类型，配合病患个人的生活型态和生命阶段等详细状况，为病人提供病患最适合的个性化癌症疫苗治疗方案。
人类的机体内有各种各样的免疫反应，其中中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞、NKT细胞、单核细胞、树突细胞等参与的反应与抗原特异性无关。自然免疫继发诱导的获得性免疫指T细胞和B细胞等由淋巴细胞担任的抗原特异性应答，这些细胞要发挥作用必须经过具有抗原提示功能的细胞作为媒介。具有媒介功能的细胞称为抗原递呈细胞，巨噬细胞、B细胞以及树突细胞是更能最强大的抗原递呈细胞，但是唯一能活化(激活)T细胞的只有树突细胞。树突细胞由骨髓系树突状细胞、浆细胞样树突状细胞等众多子集构成。近些年医学界很关注这些各种子集在自然免疫和获得免疫方面的不同作用。
树突细胞因其细胞向外伸出许多像树枝状的突起而得名，是免疫细胞的一种。树突细胞借助血流广泛分布在机体内(主要在皮肤、肝脏和脾脏)，贪食机体内外的抗原后将其碎片化，再与抗原来源的肽链结合，将其呈现在细胞表面用以向T细胞传达特异性信息，MHC和HLA等都是可与树突细胞受体相结合的抗原提示分子。
树突细胞递呈特异性抗原后可依次活化淋巴细胞，并在机体内引起各式各样的免疫应答反应。同时，被递呈了特异性抗原的癌细胞等将受到免疫细胞的攻击，并被排除体外。
如上图所示，树突细胞在成长过程中的各成熟阶段具有不同的特点。未成熟的树突细胞具有强力的贪食能力，但是抗原递呈能力弱，发现MHC分子的能力也弱，发现细胞黏附分子和共刺激分子的能力差，因此，活化T细胞的能力也差。成熟的树突细胞贪食能力减弱了，但是抗原提示能力变得很强。也就是说，其对MHC分子的发现能力强，对细胞黏附分子和共刺激分子的发现能力也强，刺激活化T细胞的能力就变强了。
第一位接受树突细胞疫苗是加拿大科学家拉尔夫斯坦曼教授。
1973年，他第一次在小鼠脾脏中发现了一种特殊的细胞，因其细胞膜伸出许多类似于神经细胞的树突故而得名。随后，他一直在研究这种细胞在人体抵抗病原体中发挥的重要性，以及它如何被用来治疗疾病。
34年后，他不幸被诊断为最为难治，预后极差的胰腺癌。于是他基于树突状细胞设计了一系列癌症治疗方案。包括三种树突细胞疫苗，最终研发出一种疫苗，使用斯坦曼的肿瘤表面特异性多肽刺激斯坦曼自己的树突状细胞，然后用激活的树突状细胞启动免疫应答。当这些树突状细胞注射回体内时，增强了抗原特异性T细胞的产生，已经可以识别并攻击肿瘤细胞了。像他这样的胰腺癌患者存活时间一般是几周到几个月。最终，拉尔夫教授生存了四年半，他坚信是树突状细胞延长了自己的生命。
2011年10月3号，斯坦曼因其研究成果共同分享了诺贝尔生理及医学奖，但他永远不会知道这个消息了。在68岁这一年，与癌症斗争了4年半之后，在诺贝尔奖揭晓的3天前病逝。
树突细胞疫苗疗法是指，利用树突细胞的抗原提示能力，在患者体内活化杀伤性T细胞(T细胞的一种)以达到抗癌目的的治疗方法。树突细胞不直接攻击癌细胞，只发挥司令塔的作用。树突细胞将癌细胞的抗原(特征)递呈给T细胞，T细胞受到刺激后活化并学习癌细胞特征后，发起对癌细胞的攻击。
树突细胞疫苗疗法使用患者自体细胞，从外周血液中提取单核细胞，在体外培养增殖，并催熟其为树突细胞，然后根据癌症患者的癌细胞特性(抗原)，向树突细胞植入癌抗原，制成疫苗后就可以注射给患者了。
2014年开始，日本医学界相继研发出多种人工合成的癌细胞抗原，经专门的医疗机构加工后，树突细胞疫苗疗法的效率越来越高。目前还没有发现树突细胞疫苗疗法给患者带来强烈的副作用。
在日本，树突细胞疫苗疗法有三种治疗方法，医生可根据患者的实际情况推荐治疗方法：
第一种：可提供组织切片的，使用自体癌细胞抗原制造树突细胞疫苗制剂。
第二种：无组织切片的，根据免疫组化或DNA检测结果，使用相应的人工合成抗原作为疫苗的抗原制备树突细胞疫苗制剂。
第三种：找不到相应癌细胞抗原的，将体外培养好的树突细胞直接注射到病灶，但是部分病灶的位置特殊而无法操作。
树突细胞疫苗疗法的流程
树突细胞疫苗疗法的治疗过程大致分三大步：
1. 依次按患者的免疫组织化学诊断或者新近的DNA检测结果，分析HLA(人类白细胞抗原)，以及身体状态判断治疗的可行性。然后进行血液检查，采集制备疫苗所需的外周血液。此过程约需要1~2次门诊。约1%的患者HLA类型无法找到相应的抗原。
2. 根据患者个体癌细胞的特征，制备个性化树突细胞疫苗制剂。约需2~3周可制备1次使用的疫苗。一个疗程需要重复5~6次。
3. 将培养好的树突细胞回注到患者内体。采用皮内注射方式，注射在腹股沟或者腋下，淋巴结分布密集的位置。
树突状细胞处于人体免疫应答的中心环节，因此被广泛用于癌症治疗，尤其是癌症疫苗的研究。虽然人体的免疫系统中本来就有这种树突状细胞，但数量和活力都不够围歼癌变细胞的程度。于是，经过大量研究，研究人员将有潜力成为树突状细胞的前体细胞通过特定的方法从血液中分离出来。借助于某种特定的信使，在试管中分离出来的细胞可以获得免疫能力。当前体细胞成熟为树突状细胞时，他们即可捕获特定的肿瘤抗原，有效杀灭癌细胞。
并且体外重建的树突细胞回输体内时可以激活静息T细胞产生初次免疫应答的细胞，激活的T细胞可以被点状放大并进一步增殖。一个树突能激活100～3000 个T细胞，一部分T细胞迅速发挥巨大的抗癌作用，而另一部分会存活长达十几年到几十年成为记忆性T细胞，在下一次接触到低剂量抗原就可发生高强度的免疫应答。所以，基于树突细胞修复和重建的免疫防护系统可以持续发挥作用数十年，并在适当的条件下可以重新进入循环发挥长效的抗癌作用。
由于树突状细胞抗肿瘤特性与疫苗原理一致，因此树突细胞疗法在临床中更多的被称为树突细胞疫苗。
2010年4月，FDA批准了首个癌症治疗疫苗PROVENGE(sipuleucel T)，用于晚期前列腺癌的治疗，使该药成为第一个在美国被批准用于治疗的树突细胞疗法，开创了癌症免疫治疗的新时代，这项批复标志着20年的不懈努力终于取得成功。
目前树突状细胞肿瘤疫苗正在全球范围内被迅速、广泛的研究 ,并且已在动物实验和早期的临床实验中取得了很有意义的结果，其中，脑瘤，肾癌，黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入三期临床试验阶段，有望上市。这些研究结果表明: 树突状细胞肿瘤疫苗不仅能够诱发针对原发肿瘤的免疫 应答 , 而且也能够诱发针对转移肿瘤的免疫应答 , 并且 CD4 、 CD8 T 淋巴 细胞和自然杀伤细胞 ( natur e kille r cells, N Ks)都参与抗肿瘤免疫应答。
脑瘤
胶质母细胞瘤被称为免疫性“冷”肿瘤，这是因为脑肿瘤含有很少的免疫细胞，大脑中存在着一种叫做血脑屏障的系统，会阻碍T细胞进入大脑组织。想要这些免疫细胞需要产生针对肿瘤的免疫反应非常困难。但近两年，这种瓶颈逐渐被突破，多项疫苗的研发显示出初步的疗效，给患者带来希望。
生物科技公司Northwest Biotherapeutics近期公布了其先导疗法DCVax®-L治疗新诊多形性胶质母细胞瘤（GBM）的III期临床研究的中期试验数据。
该研究共有331例患者入组，最后一批患者入组时间为在2015年11月。所有患者在入组研究前已接受手术切除并接受了6周标准护理治疗SOC）放化疗。研究中，患者以2：1的比例被随机分配接受SOC DCVax-L（n=232）或SOC 安慰剂（n=99）。【注：该研究将外周血单核细胞（PBMC）用作安慰剂】
截止到论文发表时，入组临床超过三年的患者中，67例(30％)存活超过30个月，44例(24.2％)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5至88.2个月。在分析时，参加试验的331名患者中有108名(32.6％)仍然保持存活。
值得注意的是，每一个激活的、装载肿瘤特异性抗原的树突状细胞都具有很大的乘数效应（multiplier effect），可动员数百个T细胞和其他免疫细胞。因此，小剂量的此类树突状细胞就可以动员大规模、持久的免疫应答。同样重要的是，DCVax-L是无毒的。在迄今为止的临床研究中，长达10多年和超过1000个疗程的治疗中没有出现任何诸如化疗涉及的毒性，也没有发生治疗相关的严重不良事件。
黑色素瘤
2019年7月，美国的一家生物制药公司Elios Therapeutics开发创新的自体，颗粒交付，树突状细胞肿瘤疫苗，宣布了前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照的IIb期临床试验结果。
入组的144例III期和IV期切除的黑色素瘤患者，随机接受TLPLDC疫苗或安慰剂，以防止疾病复发。
结果显示，治疗第24个月，与安慰剂相比，TLPLDC疫苗将患者疾病复发风险显著降低。具体数据为：在研究入组的全部144例患者（ITT），包括那些从未或未完全接种疫苗的患者，安慰剂组的复发率为66%，而TLPLDC疫苗组的复发率为54%，意味着复发风险具有18%的临床意义降低，尽管在统计学上不显著，但降低了疾病复发的相对风险。然而，对已完成TLPLDC疫苗或安慰剂疫苗初级免疫（6个月）的所有患者开展的PT分析显示，安慰剂组的复发率为56%，TLPLDC疫苗组复发率为29%，代表着疾病复发相对风险在统计学上显著降低了50%。
肺癌
加州大学洛杉矶分校的科学家已经发现了一种树突状细胞疫苗，其扩大了免疫系统对非小细胞肺癌（NSCLC）的反应，这是最常见的肺癌形式。该研究是第一个在人类中测试疫苗的研究,具有重要的临床意义，因为非小细胞肺癌和其他晚期癌症患者是非常难以成功治疗的，该方法可以提高目前抗PD-1免疫治疗对癌症的杀伤力。
该研究在线发表在美国癌症研究协会同行评议的临床癌症研究杂志《Clinical Cancer Research》上。
在I期临床试验中，将CCL21-树突疫苗直接施用于16例非小细胞肺癌患者的肿瘤中，两次剂量间隔约7天。加州大学洛杉矶分校的科学家们在接种疫苗当天比较了每个患者的一组肿瘤样本。
结果显示，在第56天，25％的患者病情稳定（意味着其肿瘤的大小不增加或减少）。在54％的患者中，CD8细胞浸润于肿瘤中，在接种疫苗后患者的PD-L1表达也显着增加。副作用是可控的，主要限于流感样症状，恶心和疲劳。
卵巢癌
DCVAC树突疫苗是一种活性细胞免疫治疗，是由SOTIO生物公司研发。目前开发了分别针对前列腺癌患者的DCVAC / PCa，针对卵巢癌患者的DCVAC / OvCa和用于肺癌患者的DCVAC / LuCa，正在通过多个I期至III期临床试验来测试三款疫苗的安全性和有效性。
树突细胞为每个患者生产和定制，试图诱导针对肿瘤抗原的免疫反应。
在2019年第50届妇科肿瘤学会（SGO）年会上，一项二期临床试验SOV02（NCT02107950）最终结果公布：对复发，铂敏感，上皮卵巢癌患者使用基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC / OvCA添加到标准卡铂和吉西他滨方案，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期（OS）延长一年多，这个数据绝对称得上惊艳！
DCVAC / OvCa将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62％。
总生存期（OS）显着增加13.4个月。中位数无进展生存率（mPFS）增加了1.8个月。
即将开展全球三期研究。
最近的是卵巢癌的三期树突细胞疫苗（DCVAC / OvCA）试验，将于今年下半年开始。
乳腺癌
一项正在H. Lee Moffitt癌症中心和研究所进行的HER-2脉冲DC1疫苗试验将测试在高风险HER-2高表达和中度表达乳腺癌中的安全性和免疫原性，用来预防乳腺癌的复发。
研究人员认为结合化疗的树突状细胞疫苗可以增加完全反应，使乳腺癌特异性免疫细胞有更大的机会发挥功能，并预防乳腺癌的复发。入组患者在初始诱导疫苗后，进行免疫分析，随后每隔3个月施用三剂加强疫苗，并分别进行免疫分析。
淋巴瘤
一项新的小型新研究表明，一种直接注射到单个肿瘤中的新型癌症“疫苗”可以激活免疫系统 攻击全身的癌细胞。
这项研究是由纽约西奈山伊坎医学院淋巴瘤免疫治疗项目主任Joshua Brody博士领导的，他说，“将疫苗注射到一个肿瘤后（原位疫苗接种），我们看到整个身体内的肿瘤消失”。
这项重磅的研究4月8日发表在国际顶级期刊“ Nature medicine”杂志上。
在抗癌疫苗的治疗下，11名患者中有8名取得了病情缓解，其中完全缓解的患者有2名。1名达到完全缓解的患者，无进展生存期已经接近4年！这些积极结果，也让研究人员们充满信心，现在该治疗方法也正在乳腺癌和头颈癌患者中进行检测。
“如果成功，在随后的试验中，个体化疫苗将被用于各类癌症，拥有足够数量的新抗原接种疫苗具有巨大潜力。我们期待，从现在起20年后，人类能够接种疫苗来预防癌症，战胜癌症，相信这一天离我们不远了！
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