2020年《Nature》重磅来袭：成年大脑神经元可“返老还童”

成年人大脑中是否存在新生神经元？关于这个问题的争论自神经科学刚刚发展起来时就存在。

起初，科学界一致的共识是：神经细胞（即神经元）如同心肌细胞一样，出生时有多少就只有多少，并不会进行自我修复与更新。然而20世纪60年代，麻省理工的Joseph Altman教授打破了这个定论，他在成年哺乳动物大脑内发现了新生神经元。20年后，克菲勒大学Fernando Nottebohm实验室也在禽鸟身上发现了类似的现象。到了1998年，科学家们终于得到了第一份证据，在成年的死亡癌症患者脑中发现了由5-溴脱氧尿苷（BrdU）标记的新生神经元。2013年的一项研究更是令科学界大振——通过分析55名死者脑组织的单个神经元，卡罗林斯卡研究所的研究者们得出了一个结论，人类大脑海马齿状回中，每天都能产生700个新的神经元。这是一个令人震惊的结论，同时也给予“成年后大脑神经元可再生修复”这一理论打了一剂强心剂。

2018年《Nature》发表的文章使“神经元再生问题”回到了起点

在过去的几十年里，不断有新的证据表明，成年哺乳动物大脑神经元是可以自我更新及修复的，这无疑给治疗和预防神经系统疾病带来了希望。不过这个希望在2018年被Arturo Alvarez-Buylla团队暂时打破了。

Arturo Alvarez-Buylla团队于2018年3月发表在《Nature》上的文章“Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults”提出：人类大脑中新生神经元的数量会随发育急剧下降，而成年人则不会产生新的神经元1。

图1 doi：10.1038 / nature25975

Alvarez-Buylla团队采用国际合作模式，获得了59份人类脑组织尸检标本，分别来自尸检样本和癫痫手术切除的脑组织样本，年龄层分布从18至77岁。研究人员对这些脑组织样本进行了抗体荧光标记，并通过影像学技术确认细胞形态来验证。结果显示，与婴儿与儿童时期的脑组织样品相比，脑部的新生神经元主要出现在胎儿发育期，并在14周的时候数量达到顶峰，22周以后则开始减少；同时，新生神经元表现出细长而简单的细胞形态，并随着发育逐渐生长为成熟的神经元形态。而到了7岁左右，就基本不会再产生新生神经元了（图2）。

图2:儿童海马神经生成急剧下降至成人无法检测的水平。

(a)出生时的DCX 细胞分布在连续的区域（左）或紧密的簇中（中），并表达PSA-NCAM（右）。(b)在妊娠22周、出生时和7岁时的GCL细胞类型概述。(c)DG中DCX PSA-NCAM 细胞的定量。(d)DCX PSA-NCAM 细胞的图（黄点； GCL，蓝色轮廓）。(e)DG（出生至77岁）中的DCX PSA-NCAM 细胞在7岁和13岁时很少见（箭头）。

从整个研究的整体结果来看，Alvarez-Buylla团队得出结论，海马的新生神经元数量在出生后显著下降，并且成年之后基本不会产生新神经元。但是这项研究成果与以往的一些研究截然相反，也在同领域的研究者之间引起了争议，大有“众人皆黑，我独白”的气势。

有科学认为没有观察到新的神经元，也并不意味着新生神经元不存在；并且研究中使用的脑组织毕竟皆是死亡后4%多聚甲醛中固定的样本，对新生神经元标记的可靠性很大程度上取决于组织的质量，且易受外部环境的影响。阿姆斯特丹大学的神经科学家Paul Lucassen也表示，多聚甲醛极有可能抑制了标记物和靶细胞的结合。另外一些神经科学家还提出，脑组织的主人身体和神经状态也是很重要的。运动、压力、疾病等因素都会影响新生神经元的数量2。

面对这些争议，Alvarez-Buylla教授回复：既往研究的标记方法有可能混淆了新生神经元和神经胶质细胞，因为它们会产生同样的标志物；虽然脑组织受到死亡情况和疾病情况的影响，但是在具有多种死亡原因和疾病状态的患者组织都得到了类似的结果，这也能够一定程度上说明问题。

2019年《Nature Medicine》一篇研究使神经元在科学界再一次“新生”

科学本来就是一个探索的过程，关于成年人类大脑中是否存在新生神经元、新生神经云是否能过发挥其应具备的作用，科学家们仍在不断挖掘证据。2019年《Nature Medicine》上来自马德里Severo Ochoa分子生物学中心的神经学家María Llorens-Martín团队发表了名为“Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease”的研究，明确指出：成年人大脑中存在丰富的新生神经元。同时，他们将新生神经元的“战场”拉到了阿尔兹海默症的领域3。

图3 doi：10.1038 / s41591-019-0375-9

研究人员收集43-87岁健康成年人的脑组织，使用多聚甲醛固定后，48h内便开始了神经元的检测。结果显示：健康成年人随着年龄增长神经元新生速度减慢，但仍能观察到神经元的再生。同时，他们还发现，在患有阿尔茨海默氏病的52-97岁人群的脑组织中，神经元数量急剧减少。因此，他们提出一个假设：停止或逆转神经元数量的下降，可能可以减缓阿尔茨海默氏病的发病速度。同时他们在小鼠阿尔兹海默症模型中，验证了这一假设，证实阿尔茨海默氏病发病后，治疗神经元可实现病程发展减缓。

图4：在神经系统健康的成年受试者的齿状回中，成人海马神经元新生是一种强有力的现象

然而，面对这份神经元再生的证据，一些科学家仍然对此持质疑态度，其中就包括2018 《Nature》上那篇文章的共同作者----神经学家Shawn Sorrells。他认为，DCX染色并不能充分测量年轻的神经元，因为DCX蛋白也在成熟脑细胞中表达。而且，新研究并没有发现提供新生神经元的干细胞库。更重要的是，Shawn Sorrells表示，即便在只固定了5小时的成年人大脑样本中，他们也未曾在海马体找到神经元再生的证据。

然而，María Llorens-Martín解释说，他们使用了与神经元发育相关的其他蛋白作为对照，以确认DCX阳性细胞是新生的神经元细胞。María Llorens-Martín还指出，这些新生神经细胞的减少出现在阿尔兹海默症的早期，比淀粉样斑块、神经纤维缠结（两大典型病症）的出现还早。她认为，如果可以刺激患者大脑中这类神经元的再生，或许有望治疗这一疾病。

2020年《Nature》重磅来袭：成年大脑神经元可“返老还童”

虽然关于“成年人类大脑是否存在神经元再生”这一问题，多年来科学家们总是喋喋不休地争论，但是“婴儿以及儿童大脑中神经元处于不断新生的状态”这一结论却是公认的事实。而2020年4月15日加州大学圣地亚哥分校医学院Mark Tuszynski团队在《Nature》上最新发表的题为“Injured adult neurons regress to an embryonic transcriptional growth state”的研究竟然指出：成年小鼠脊髓损伤后，皮质脊髓束（CST）可在移植的脊髓源性神经祖细胞（NPC）的刺激下再生出新的轴突4。同时对应的皮质脊髓神经元细胞也在损伤状态下逆转为不成熟的发育状态以支持皮质脊髓束的增生（图6）。这一结论提出了一个新的假设：神经元发育状态可实现逆转？

图5 doi：10.1038/s41586-020-2200-5

图6：再生皮质脊髓神经元的转录组学分析显示，损伤诱导的逆转为不成熟的发育状态，该状态在CST再生期间持续存在

Mark Tuszynski团队通过转录组学分析确定确定亨廷顿基因（Htt）是潜在的再生皮质脊髓神经元上游调节剂，即皮质脊髓神经元新的轴突发育，所使用的信使RNA分子，是由HTT基因募集及维持的。在缺乏HTT基因的小鼠中，脊髓损伤后的神经元轴突出芽和再生明显减少。在小鼠脊髓损伤模型中的这一结论，给予一个问题思考：成年人类的下行神经纤维束发生损伤时，若刺激损伤神经进行修复，其相对应的神经元细胞是否也处于逆转状态？

关于成年人类大脑神经元的再生问题，目前仍没有结论。至今为止，多数针对大脑神经元的研究，都是使用的尸检标本以及通过动物模型所完成的，相对来多，存在需要限制性，如尸检标本的处理及储存会影响脑部神经细胞内蛋白的检测，从而影响实验结果；而动物的大脑本身就与人类大脑之间存在很大的“鸿沟”，因此，动物模型多数只能用来解决一些人与动物的“共性问题”，所得到的一些理论均处于临床前、实验室研究的状态。同样，Mark Tuszynski团队得出的结论似乎在人类大脑中也并不适用。虽然在小鼠中皮质脊髓神经元在下行脊髓束损伤后可处于一个增生活跃的状态，但似乎这种状态是由于损伤后，在损伤部位移植NPC所触发的，同时，神经元状态逆转的相关机制依旧尚未明朗。目前研究只表明，损伤发生后，Htt基因表达上调，但相关的信号传递机制尚未确定，且机体代谢通路是否也发生改变尚未可知。

神经元再生研究，一直以后都是科学界关注的热点问题。若是机体一直有源源不断的新神经元产生以替换病变、衰老的细胞，那么困扰人类已久的许多问题都能迎刃而解，而人类目前的寿命极限可能也会突破。如果在未来世界，科学界可实现成年大脑神经元人为干预修复，那与大脑神经元相关的各种疾病，包括帕金森、阿尔兹海默症、大脑缺血损伤甚至抑郁症都可能可以得到有效的治疗。

目前我们可确定的是，科学在不断的探索与进步，未来可期。

参考文献：

1、Sorrells, S. F. et al. Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature 555, 377-381, doi:10.1038/nature25975 (2018).

2、Nogueira, A. B., Nogueira, A. B., Veiga, J. C. E. & Teixeira, M. J. Letter: Human Hippocampal Neurogenesis Drops Sharply in Children to Undetectable Levels in Adults. Neurosurgery 83, E133-e137, doi:10.1093/neuros/nyy252 (2018).

3、Moreno-Jiménez, E. P. et al. Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer's disease. Nature medicine 25, 554-560, doi:10.1038/s41591-019-0375-9 (2019).

4、Poplawski, G. H. D. et al. Injured adult neurons regress to an embryonic transcriptional growth state. Nature, doi:10.1038/s41586-020-2200-5 (2020).