▎药明康德内容团队编辑
你可能以前没留意过星形胶质细胞，但它们在你的身体里可不少。神经科学家估算，大脑中有超过一半的细胞是星形胶质细胞。正常情况下，它们默默为神经元提供重要支持。然而，这些细胞可能会“变坏”。
最近，纽约干细胞基金会（NYSCF）的一支研究团队，在神经科学知名学术期刊Neuron上发表了一篇研究论文，首次在人类的星形胶质细胞中证实，疾病情况下，这些友好的神经元支持者会转变为毒害神经元的杀手。研究人员指出，研究星形胶质细胞如何对神经元产生毒性，可以为治疗阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化等神经退行性疾病开辟一条新的治疗途径。
制造脑中的“星”
星形胶质细胞因为外形像星星而得名。在这项研究的负责人Valentina Fossati博士看来，如果把神经元比作宝宝，星形胶质细胞就像保姆。“星形胶质细胞喂养神经元，清洁神经元，保持神经元健康。”她解释说。
▲培养出的星形胶质细胞呈现出典型的“星形”（图片来源：参考资料[2]；Credit：Lilianne Barbar, The NYSCF Research Institute）
然而，这类“保姆”细胞过去在研究和药物开发中并未受到重视。直到近几年，才有越来越多的证据开始表明，星形胶质细胞也与许多神经系统疾病有关。然而大多数对星形胶质细胞的研究是在小鼠模型中完成的，小鼠的星形胶质细胞与人类的并不完全一样。这意味着，人类星形胶质细胞功能的许多方面，包括一些可能与疾病相关的行为，并没有被小鼠模型完全捕捉到。
“需要一种可靠的方法从干细胞制造人类星形胶质细胞，这样我们就可以更好地研究它们可能是怎样导致神经退行性疾病的，”Fossati博士说。
Fossati博士的研究团队过去曾将多能干细胞成功转化为其他几种神经胶质细胞，如小胶质细胞（大脑的免疫细胞）和少突胶质细胞（辅助神经元通讯的细胞）。此次，为了转化产生星形胶质细胞，他们找到了一种在星形胶质细胞中表达的特殊蛋白CD49f。把这种蛋白作为一个“标签”，研究人员可以在培养出的混合细胞群中找出星形胶质细胞，进行下一步研究。
▲以CD49f为标签，从多能干细胞分化出的细胞混合物中分理出星形胶质细胞进一步培养（图片来源：参考资料[1]）
Fossati博士说：“我们很兴奋地看到，用CD49f分离出的干细胞衍生的星形胶质细胞表现得和典型的星形胶质细胞一样：摄取谷氨酸盐，对炎症起反应，进行吞噬，并促进神经元形成成熟的放电模式和连接。”
研究小组还证实，在人类脑组织中发现的星形胶质细胞中存在CD49f。“我们观察了来自健康供体和AD患者的脑组织样本，发现这些星形胶质细胞也表达CD49f——表明这种蛋白在健康和疾病状态下都是星形胶质细胞身份的可靠指标。”
“变坏”的星形胶质细胞
从干细胞制造出功能性星形胶质细胞后，研究小组将注意力转向了这些细胞在疾病中如何开始“性情大变”。
纽约大学（NYU）的Shane Liddelow博士是这项研究的合作者。他先前在小鼠中的研究发现，星形胶质细胞会对其支持的神经元产生毒性。“我们在小鼠中观察到，炎症环境中的星形胶质细胞呈反应性状态，实际上是攻击神经元而不是支持神经元。”他说，“但我们不知道在啮齿类动物中看到的细胞变化，在人类细胞中是否也一样。”
▲再欣赏一组干细胞来源的星形胶质细胞（图片来源：参考资料[2]；Credit：Lilianne Barbar, The NYSCF Research Institute）
于是，Fossati博士的研究小组将健康的干细胞来源的星形胶质细胞暴露于炎性环境中——基本模拟神经退行性疾病的大脑环境。这种炎性暴露导致星形胶质细胞改变了形状，失去了“星状光芒”，变得更收缩。而且，它们支持神经元的工作变糟了。Fossati博士收集了星形胶质细胞的副产品，将这些分泌物暴露给健康的神经元。
“就像在小鼠身上看到的一样，培养皿里的神经元开始死亡，”Fossati博士说。“在人类疾病模型中观察到的这种‘坏星形胶质细胞’现象，表明在真正患者中也可能发生这种事情。这为干预该过程的新治疗药物打开了大门。”
▲干细胞分化出的星形胶质细胞在正常培养环境和炎性环境中表现出了不同的行为（图片来源：参考资料[1]）
“除了分泌一种杀死神经元的毒素，我们还发现，在类似疾病的环境中，干细胞衍生的星形胶质细胞不能正常工作，这可能导致神经元功能障碍。”Fossati博士解释，“例如它们不能正确地摄取谷氨酸，过多的谷氨酸很可能留在神经元周围，或许导致神经元萎缩，这是新疗法中的潜在目标。”
总结
研究人员总结说，这些发现开辟了新的研究途径，并提供了一个探索疾病机制的新系统。“我期待着利用我们的新系统，进一步探索在阿尔茨海默病、多发性硬化、帕金森病和其他疾病中，星形胶质细胞错综复杂的功能，”Fossati博士评论道。“我们已经看到了耐人寻味的行为，或许能解释神经退行性病变是如何发生的。我希望这项工作将为有效的药物发现打开大门，为患者带来新的疗法。”
参考资料:
[1] Lilianne Barbar et al., (2020) CD49f Is a Novel Marker of Functional and Reactive Human iPSC-Derived Astrocytes. Neuron. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.05.014[2] NYSCF Scientists Create the ‘Stars’ of the Brain and Capture Their Rogue Behavior in Disease. Retrieved June 2, 2020, from https://nyscf.org/resources/nyscf-scientists-create-the-stars-of-the-brain-and-capture-their-rogue-behavior-in-disease/[3] When astrocytes attack: Stem cell model shows possible mechanism behind neurodegeneration. Retrieved June 2, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/nysc-waa052720.php
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