原本抑制免疫系统的抗体药物转变成激活免疫系统的抗癌药物

这项令人惊讶和激动的发现是建立在南安普敦大学的CD40研究的基础上，将一种原本抑制免疫系统的抗体药物通过简单的处理转变成激活免疫系统的抗癌药物，这是前所未有的成果。

CD40的华丽转身：只需一个“分子开关”，从自身免疫病药物转化为强效抗癌药

CD40，属 I 型膜糖蛋白，存在于人体免疫细胞表面，可调控自身免疫和癌症。在自身免疫疾病中，CD40过度刺激免疫系统，导致免疫系统攻击自身健康组织。而在癌症中，CD40则对免疫系统刺激不足，导致肿瘤细胞逃避免疫系统杀伤，造成肿瘤免疫逃逸。

在靶向CD40的抗体中，拮抗型CD40抗体能够阻止CD40受体（CD40L）和CD40结合，从而抑制免疫系统，减少自身免疫攻击；而激动型CD40抗体能够激活CD40信号通路，激活免疫系统，增加抗癌功效。

由于CD40的双重作用，目前已经开发出多款以激活（激动剂）或抑制（拮抗剂）CD40免疫途径的抗体药物，这些抗体药物已开展对癌症和自身免疫病的临床治疗试验，临床试验结果表明，这两种CD40抗体分别能够减缓癌症和自身免疫病的病情。

近日，英国南安普敦大学抗体与疫苗团队的Mark S. Cragg和Martin J. Glennie在 Cell 子刊 Cancer Cell杂志发表了一篇题为：Isotype Switching Converts Anti-CD40 Antagonism to Agonism to Elicit Potent Antitumor Activity 的研究论文。

该研究通过简单的“分子开关”，即可将之前开发的用于治疗自身免疫病的CD40拮抗型抗体药物转化为具有强大抗癌活性的激动型抗体药物。

从抗体作用机制来讲，抗体由抗原结合部位(Fab)和可结晶部位(Fc)构成。Fab段可以与特定的抗原结合，由此决定抗体的特异性和亲和力；Fc段可以与免疫细胞表面表达的Fc受体(FcγRI，FcγRII，FcγRIII)、血液中的补体(C1q)和FcRn结合，从而激活免疫效应清除外来物等。

拮抗型抗体和激动型抗体的机制传统上被认为是由Fab段特异性决定的，而往往忽略了Fc段。

这项研究发现，只需要简单的修饰抗体的Fc段，将拮抗型CD40抗体的Fc段从人IgG1或IgG4亚型转变成人IgG2亚型时，这个拮抗型抗体就会转变为了激动型抗体。

该转变依赖于人IgG2亚型的铰链区，其中一个抑制剂抗体转化IgG2后成为超级激动剂抗体，比目前临床试验中最强的激动型CD40抗体活性还要强4倍，能够高效刺激免疫系统并更有效地治愈癌症。

该论文的第一作者俞晓杰博士认为：通过简单的“分子开关”就能在自身免疫病药物和抗癌药物之间进行切换，这非常令人兴奋，这一发现也让人们更深入地了解了CD40的激活机制，并有助于应用到更多的候选药物之中。

俞晓杰博士通过一幅阴阳鱼太极图，形象地描绘了拮抗型CD40抗体药物和激动型CD40抗体药物之间关系和转变。

激动型CD40抗体，通过高亲和力结合CD40并激活抗原呈递细胞（树突状细胞，单核细胞和B细胞），从而刺激癌症特异性T细胞反应，这种CD40激动剂既可以作为单一药物使用，也可以与其他肿瘤免疫药物、靶向药、放化疗等联合使用。

该论文的通讯作者Mark S. Cragg教授表示：这项令人惊讶和激动的发现是建立在南安普敦大学的CD40研究的基础上，将一种原本抑制免疫系统的抗体药物通过简单的处理转变成激活免疫系统的抗癌药物，这是前所未有的成果。

除了CD40之外，这种方法还可以用于增强其他靶向TNF受体的单抗药物的抗癌活性，例如4-1BB，以及B7-CD28超家族成员，相关研究成果也将在不久的将来进行进一步测试。

参考链接：

https://clincancerres.aacrjournals.org/content/19/5/1035.figures-only

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610820302129