Nature重磅：这个调节胆固醇代谢的基因，或成增强癌症免疫疗法的“新星”

尽管以PD-1/PD-L1为代表的癌症免疫疗法为10%-30%的癌症患者带来了延长生命喜悦，但是遗憾的是，这一疗法在大多数患者身上收效甚微。长期以来，研究人员一直在寻找增强该疗法效果的方法，以期造福更多癌症患者。

当地时间11月11日，杜克大学医学院Chuan-Yuan Li教授课题组联合中山大学医学院、上海交通大学第一人民医院以及复旦大学肿瘤医院的研究人员共同在《Nature》发表了题为“Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer”的研究报告，指出一种调节胆固醇代谢的关键蛋白具有肿瘤免疫调节功能，抑制该蛋白的活性能够促进细胞毒性T细胞的瘤内浸润，增强肿瘤免疫治疗的效果。

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2911-7

这是一种被称为前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9)的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。PCSK9能够与细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDLR)结合，共同转运至溶酶体使后者发生降解，从而降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。

近年来，胆固醇代谢在肿瘤免疫治疗中的重要性日益凸显，抑制一种被称为ACAT1的酯化胆固醇酶可以通过增强T细胞抗原受体的聚集来增强CD8+T细胞的抗肿瘤活性。也有研究报道，降低血液胆固醇水平可以促进基于过继T细胞的癌症免疫治疗。基于这些发现，研究人员猜想，PCSK9或许也参与调节抗肿瘤免疫。

为了验证这一猜想，研究人员首先使用CRISPR–Cas9技术敲除了小鼠黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌等肿瘤模型中的PCSK9基因，此时小鼠体内肿瘤生长延迟。进一步分析表明，抑制PCSK9能够与抗PD1抗体协同抑制肿瘤生长。

PCSK9耗竭减少同基因小鼠的肿瘤生长

免疫荧光染色和流式细胞术分析表明，抑制PCSK9导致肿瘤内CD8+细胞毒性T细胞（ctl）、CD4+T辅助细胞（TH）细胞、γδT细胞和自然杀伤细胞的数量显著增加。

此前有研究称胆固醇水平可能会影响主要组织相容性复合体-I类（MHC-I）的循环利用，因此，研究人员推测PCSK9可能通过LDLR间接调节MHC-I水平。

于是，研究人员对敲除了PCSK9基因或是过表达PCSK9基因的小鼠黑色素瘤肿瘤模型中的H2-K1以及PCSK9进行了免疫荧光共染色。发现在PCSK9过度表达的细胞中，更多的H2-K1定位在溶酶体中，而较少位于质膜中；而在PCSK9基因敲除细胞中，H2-K1染色显示更大面积定位于质膜。进一步分析表明，PCSK9通过溶酶体介导的降解以类似于其对LDLR负性调节的方式下调MHC-I表面水平。

总之，这项研究表明，抑制PCSK9是增强癌症免疫检查点治疗的一个有希望的方法，或将为癌症患者带来新的治疗选择。

参考资料：

Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer.