“肠道菌群-胆汁酸”获益轴——血糖管理另一大潜力。
胆汁酸一直被称为“肠道肥皂”，与人体的脂肪代谢密切相关。近些年，越来越多的研究将其与糖代谢联系起来。有证据表明，胆汁酸是控制全身葡萄糖代谢的重要信号分子，相关机制也被不断发掘[1]。“医学界”有幸邀请到武汉大学人民医院高凌教授为我们讲解了肠道菌群驱动胆汁酸介导血糖调控那些事儿。胆汁酸是胆汁的重要成分，在人体中调节着许多代谢过程，包括葡萄糖、脂肪和能量稳态。胆汁酸的信号作用通过特定的胆汁酸受体（FXR和TGR5）介导，这些受体不仅在肝-肠循环中的组织中表达，在胰腺以及外周的肌肉和脂肪等组织中都有表达。高凌教授指出，胆汁酸是一个外分泌的激素，通过胆道进入肠道以后，通过局部受体对局部细胞起作用，分泌肠促胰素等激素间接调节血糖。肠道是胆汁酸发挥作用的首要场所，作为一种重要的消化液促进脂肪、脂溶性维生素等多种营养物质的吸收，刺激肠道蠕动，抑制部分肠道细菌的生长。近年来，胆汁酸作为一种信号分子的身份被不断认知，在肠道和胰腺中，胆汁酸可以调节胰岛素分泌和胰高血糖素样肽1（GLP-1）水平；肝脏中，胆汁酸可以影响肝脏糖异生和肝糖原合成；在肌肉和褐色脂肪组织中，胆汁酸可以改变胰岛素敏感性，影响能量消耗[2]。高凌教授强调，胆汁酸不仅在肠道的能量吸收过程中起着积极的调节作用，在内环境中，胆汁酸也可以通过在肌肉和肝脏的受体进一步调节胰岛素敏感性从而影响糖代谢。近年来，肠道菌群引起了人们的广泛关注，其与各种代谢、肿瘤、免疫等疾病间的紧密联系逐渐显露。高凌教授认为：“肠道菌群不论从数量还是集落来说都是十分庞大的，相当于寄居于我们人体的另一个个体，必然会对机体会产生深远的影响。”
这种深远的影响在代谢性疾病患者体内尤为显著。研究人员发现，2型糖尿病（T2DM）患者肠道菌群的组分与健康人群有着显著差异，主要表现为拟杆菌属、梭状芽孢杆菌、普氏菌属的上升和AKK菌、梭菌目的下降[3]。不同的菌群组分会影响胆汁酸池的构成，即初级胆汁酸/次级胆汁酸比值发生变化，并诱导局部和外周的信号效应，包括介导FXR与TGR5信号通路，以及在肠道中产生成纤维细胞生长因子（FGF19）[4]。
高凌教授总结到，肠道菌群和胆汁酸之间存在着密切关系。我们都知道肝脏分泌初级胆汁酸进入肠道，被肠道菌群分解代谢后形成次级胆汁酸。在这个过程中，肠道菌群是一个核心环节，扮演着一个“转换者”和“调节者”的角色。因为胆汁酸可以通过受体对内分泌激素和血糖产生重要影响，所以说肠道菌群通过影响胆汁酸代谢可以从一定程度上影响人体的血糖。
阿卡波糖-肠道菌群-胆汁酸获益轴
翻开糖尿病治疗新篇章
α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）是一种复杂的低聚糖，其结构类似寡糖，这种非寡糖的“假寡糖”可在小肠上部细胞刷状缘处和寡糖竞争而与α-葡萄糖苷酶可逆地结合，抑制各种α-葡萄糖苷酶的活性，抑制多糖向双糖以及双糖向单糖的转化。2017年，除了传统的抗糖机制，宁光院士和王卫庆教授领导的GUT研究提出了阿卡波糖治疗糖尿病的另一潜在机制，即肠道菌群-胆汁酸获益轴[5]。阿卡波糖100mg 3次/日治疗T2DM患者3个月，使乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌相对丰度显著提高，而腐败菌（如梭菌和拟杆菌）丰度下降。肠道菌群结构的变化带来了次级胆汁酸生成基因丰度的降低，升高了血乳酸杆菌和双岐杆菌对胆盐水解酶的贡献，并且使初级胆汁酸与次级胆汁酸比值增加。在最终的降糖疗效的对比中，阿卡波糖组与格列吡嗪组HbA1c的降幅相当，而阿卡波糖在降低餐后血糖方面作用达5.09mmol/L。
图 宁光院士和王卫庆教授团队与丹麦哥本哈根大学、华大基因研究院合作在Nature子刊上发表了“GUT”研究在机制探索方面，Diabetologia杂志近期刊登了一项最新研究对阿卡波糖的获益机制做了进一步探讨[6]。研究利用胆汁酸受体敲除的小鼠模型，进一步证实了FXR介导的胆汁酸信号是阿卡波糖带来空腹血糖、葡萄糖耐量和血甘油三酯水平等代谢指标改善等多方面代谢指标获益的关键因素。除此之外，研究还发现阿卡波糖抑制了糖尿病模型小鼠β细胞增殖，β细胞的代偿性高分泌被缓解，胰岛素功能储备得以恢复，胰岛素抵抗也得以改善。而这些变化在FXR敲除小鼠中不再显著，证明可能是胰岛β细胞的FXR信号介导了阿卡波糖AGI的胰岛素节约作用。高凌教授指出，我们摄入的大量碳水化合物其实不仅是被我们自身所吸收，同样也是肠道菌群重要的能量供应。AGI阿卡波糖使得淀粉在小肠内不能充分的分解和吸收，更多的多糖进入小肠下段甚至结肠。能量供应发生结构性的变化促使肠道菌群的组成与代谢都发生巨大改变。高凌教授：“体内的邻居发生了改变，我们的机体就会产生改变。这是理解肠道菌群的一种浅显易懂的比喻。”阿卡波糖作为一种降低餐后血糖的治疗药物已为广大糖尿病患者带来了诸多获益，随着“肠道菌群-胆汁酸”获益轴的发现，让我们看到了阿卡波糖对广大糖尿病患者的血糖管理另一大潜力。
参考文献：
[1]. Shapiro H, Kolodziejczyk AA, Halstuch D, Elinav E. Bile acids in glucose metabolism in health and disease. The Journal of experimental medicine. 2018;215(2):383-396.[2]. Molinaro A, Wahlström A, Marschall HU. Role of Bile Acids in Metabolic Control. Trends in endocrinology and metabolism: TEM. 2018;29(1):31-41.[3]. Fan Y, Pedersen O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nature reviews Microbiology. 2020.[4]. Gérard C, Vidal H. Impact of Gut Microbiota on Host Glycemic Control. Frontiers in endocrinology. 2019;10:29.[5]. Gu Y, Wang X, Li J, et al. Analyses of gut microbiota and plasma bile acids enable stratification of patients for antidiabetic treatment. Nature communications. 2017;8(1):1785.[6]. Qiu Y, Shen L, Fu L, et al. The glucose-lowering effects of α-glucosidase inhibitor require a bile acid signal in mice. Diabetologia. 2020;63(5):1002-1016.高凌 教授
武汉大学人民医院内分泌科（光谷）主任、主任医师, 硕士生导师
上海第二医科大学内分泌博士生
英国伦敦大学生理学博士，美国芝加哥大学和加州大学洛山矶分校博士后
主持多项国家自然科学基金面上项目以及中国糖尿病研究基金
中华医学会糖尿病分会委员，中国医师协会内分泌代谢分会委员，中华医学会糖尿病分会胰岛素抵抗学组副组长（筹）
湖北省医学会内分泌分会副主委, 湖北省医师协会内分泌代谢分会副主委，武汉医学会内分泌分会副主委，湖北省医学会骨质疏松协会副主委
现任中华医学会内分泌分会肥胖学组委员，中华老年医学会内分泌分会委员,中华医学会糖尿病分会肥胖学组委员, 中国研究型医院糖尿病专业委员会常委、中国医疗保健国际交流促进会中老年医疗保健分会委员兼副秘书长, 中国微循环协会糖尿病专委会委员兼副秘书长，湖北省微循环学会骨质疏松分会副主任委员（筹），湖北省微循环学会理事，湖北省欧美同学会理事，武汉东湖高新3551人才
Free Radical & Biology等杂志审稿人
世界华人消化杂志编委, 内科急危重症杂志编委, DRCP杂志中文版编委
