神经系统和免疫系统在功能和解剖结构上完全不同，但是他们担负类似的任务，即观察并对体内和体外的各种威胁做出反应。神经系统直接协助避免潜在的伤害或感染，而免疫系统提供了关键的抵抗力和修复机制。研究神经免疫相互作用，尤其是关于中枢神经系统 (脑和脊髓) 与免疫系统的相互作用，已经是当前的热点课题。最新研究显示在脾、骨髓、肠、呼吸道、肺和皮肤的免疫系统与外周神经系统 (除脑和脊髓之外的神经部分) 之间存在双向交流【1-3】。但是，这些方面相互作用的机制和影响仍知之甚少。
背根神经节 (位于脊髓后) 神经元拥有感觉功能，可直接感应周围组织信号来为中枢神经提供其感觉信息。从感觉神经元的传统结构功能实验，以及单细胞RNA测序的分子谱的分析显示，体感神经元之间存在高度差异。其中伤害感受器，因其多样性以及在感知和调节免疫和炎症过程中的潜在作用而受到越来越多的重视。伤害感受器对免疫系统的调节依赖于生物活性神经肽，这些肽从伤害感受器的外周末端释放，并作用在有相应受体的各种免疫细胞和基质细胞【4,5】。
研究表明感觉神经元可以支配二级淋巴器官和屏障组织，但是它们的密度，神经支配模式和相邻细胞类型随组织差异而变化，这暗示着不同位置的感觉神经对免疫反应的作用不尽相同。现在已证实伤害感受器参与先天免疫反应，并观察到在促炎和抗炎活性发挥作用。例如，皮肤中的伤害感受器可以感受到入侵细菌并减弱细菌感染的炎症反应。相反，当皮肤暴露在药物咪喹莫特(Imiquimod) 下，真皮树突状细胞需要来自皮肤伤害感受器的信号才能产生白介素23 (IL-23) ，而白介素23会导致皮肤的免疫炎症，即银屑病，俗称牛皮癣【6】。有趣的是，两项研究都发现伤害感受器会影响淋巴结的免疫反应。如果在细菌感染之前切除伤害感受器会促进淋巴样和髓样淋巴结细胞形成蜂窝组织炎，然而当使用咪喹莫特后，伤害感受器功能缺失则会减少蜂窝组织炎。但是尚不清楚观察到的效果是因为失去淋巴结还是周围非淋巴组织的感觉神经产生的。
淋巴结的主要功能是收集、过滤和检测淋巴管从周边组织吸取的组织液。它是适应性免疫的基础，也是维持自身抗原外周耐受性的关键。适应性免疫依赖于周围组织和淋巴结的一系列双向交流，比如抗原的获取、呈递以及随后的淋巴细胞分化和成熟。这一系列过程依赖于抗原呈递细胞，细胞因子和抗原通过外周传入淋巴管的定向运输，以及通过高内皮细胞微静脉从血液中选择性募集大量原初和记忆性淋巴细胞。在淋巴结内，专门的内皮细胞和基质细胞组成了网状细胞网络，为树突状细胞、巨噬细胞和其他淋巴细胞提供了附着的平面。淋巴结的多种髓系白细胞会协同支持B细胞和T细胞与抗原结合，进而引发免疫原性或耐受性应答。
先前在几种哺乳动物中对淋巴结的研究表明，淋巴结受去甲肾上腺素能神经元和肽能神经元支配，更多的研究显示神经肽物质P可对通过外周淋巴结的淋巴流和淋巴细胞再循环起刺激作用，从而推测出感觉神经能对淋巴运输进行调节从而调节淋巴结的免疫反应。然而淋巴结中感觉神经元和免疫系统之间的相互作用机制仍缺乏系统性的研究。
近日，来自麻省理工的Alex K. Shalek和哈佛医学院的Ulrich H. von Andrian研究组合作在Cell上发表题为Lymph nodes are innervated by a unique population of sensory neurons with immunomodulatory potential的文章，作者使用高分辨率成像，单细胞测序技术等方法，系统研究了感觉神经元与淋巴结之间的关系。
首先，作者在小鼠Nav1.8位点连入荧光标签，并通过三维成像技术，发现淋巴结外主要包裹的是感觉神经元（Nav1.8 ) 和交感神经（TH ）。接下来，作者用类似的方法研究感觉神经纤维在淋巴结外的空间分布。淋巴结的主要解剖结构分为几个部分：外部富含淋巴细胞的皮层和内部富含淋巴液的髓质，最外层包裹着主要成分为胶原蛋白的外膜，并且伸出大量淋巴管。作者发现，感觉神经纤维主要分布在浅表位置（0～10um），也就是说，富含原初淋巴细胞的皮层深处，极少有神经纤维深入其中。
然后，作者通过单细胞测序技术，深入研究淋巴结周围神经元的具体类型。作者发现，绝大部分感觉神经元均为4个CGRP肽能神经元亚型。并且，通过与已知的感觉神经元亚型对比，作者又定义了四个淋巴结特异性的感觉神经元亚型。
组织炎症的发生往往伴随着感觉神经纤维的出现和重构，并且，淋巴结感觉神经元表达有多个Toll样受体。接下来，作者研究淋巴结感觉神经元与炎症之间的关系。作者发现，toll样受体配基活化后，感觉神经纤维发生延伸，与淋巴结之间的相互作用也更加紧密。
最后，作者通过单细胞测序技术，分析和研究与感觉神经相互作用的淋巴细胞。作者通过对不同淋巴细胞所表达的神经肽受体分析，发现包括肥大细胞和树突状细胞在内的固有免疫细胞，很可能与CGRP 神经元相互作用。另外，肥大细胞还表达有大量的物质P受体。当然，一些传统的神经递质受体，在淋巴结淋巴细胞中，并没有大量表达。除此之外，淋巴结内的基质细胞表达有大量且种类多样的神经肽受体，并且还表达有神经生长、发育、分化、神经递质转运等相关的基因，这说明淋巴结神经元很可能通过淋巴细胞和基质细胞来完成对淋巴结的调节干预的。
综上所述，作者通过高分辨率3D成像技术和单细胞测序技术等方法，发现，淋巴结外包裹着大量主要成分为肽能神经元的感觉神经，并且，这些感觉神经元可以通过免疫细胞和基质细胞，影响淋巴结的功能。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.028
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参考文献
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