NK细胞是肿瘤免疫治疗中的重要靶点，其免疫活性取决于激活和抑制信号之间的平衡，对肿瘤细胞有直接杀伤作用。目前NK细胞已在几种恶性肿瘤的临床治疗中显示一定疗效，但其治疗实体瘤的疗效远未达到预期效果。限制NK活性的主要原因是TME中的免疫抑制作用。TME中肿瘤和肿瘤相关细胞产生并分泌直接或间接抑制NK细胞激活的因子，包括白细胞介素（IL）-6、IL-10、转化生长因子-b（TGF-β）、前列腺素E2（PGE2）和吲哚胺2,3-二氧化酶（IDO），下调NK细胞激活受体，如NKp30，NKp44或NKG2D和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）。NK细胞接收TME中抑制性受体（如CD94/NKG2A）的信号，这些受体与暴露在实体肿瘤（肺、胰腺、胃、结肠、头颈部和肝脏肿瘤组织）表面的HLA-E结合，打破NK细胞激活和抑制信号之间的平衡，从而抑制NK细胞的激活。此外，TME也参与调控NK细胞代谢，影响其免疫活性。
肿瘤衍生代谢物
除免疫抑制因子外，TME中还积累了大量肿瘤来源代谢物，如腺苷和乳酸。缺氧的TME导致腺苷浓度明显增加，在免疫调节中起重要作用。缺氧同时促进ATP和AMP的释放，胞外核苷酸酶CD39和CD73催化细胞外ATP转化为AMP，AMP转化为腺苷。通过腺苷A2A受体（A2AR）抑制NK细胞免疫效应。最近的一篇文章表明，腺苷可通过抑制人NK细胞的氧化磷酸化和糖酵解能力来损害IL-12/15刺激的人NK细胞的代谢活性。在腺苷的存在下，干扰素γ（IFNγ）产量增加，同时NK细胞的细胞毒性降低，这表明这两种NK细胞效应功能的代谢需求不同；IL-15刺激的NK细胞对A549肿瘤细胞的杀伤能力下降。IFNγ产生增加可能是由于暴露于腺苷的IL-12/15刺激的NK细胞中磷酸甘油醛脱氢酶下调导致。虽然有研究发现：磷酸甘油醛脱氢酶可以与IFNγ mRNA结合并阻止其翻译，然而这种转录抑制机制尚未在NK细胞中验证，必须考虑参与IFNγ产生调控的其他机制。
另一方面，乳酸和低pH可降低NK细胞的免疫活性。NK细胞暴露于乳酸可阻断其在刺激后的IFNγ产生。活化T细胞核因子（NFAT）参与IFNγ的转录，乳酸可抑制NFAT的上调。小鼠NK细胞摄取乳酸导致细胞内酸化和能量代谢受损。在用乳酸处理的肝脏内的NK细胞中也得到了类似的结果：细胞内pH和ATP降低，促进凋亡。肿瘤的代谢重编程导致TME中乳酸积累，主要使用葡萄糖进行糖酵解代谢，而不是通过氧化磷酸化代谢。这种由多种因素如缺氧和癌基因诱导的肿瘤细胞的加速糖酵解可能是抑制NK细胞活性的罪魁祸首，因为它不仅导致乳酸积累，而且还降低了TME中的葡萄糖可利用性。由于NK细胞强烈依赖葡萄糖代谢来发挥其效应功能，限制葡萄糖来源可能会严重抑制其抗肿瘤活性。
影响NK细胞代谢的其他因素
如前所述，NK细胞代谢可受到多种因素调节，其中一些可能对抗肿瘤治疗产生影响。最近研究显示，肥胖可抑制mTORC1激活，限制NK细胞的抗肿瘤反应；来自肥胖个体的NK细胞在细胞因子刺激后代谢反应降低。因此基于白细胞介素管理的治疗可能会降低这些患者的疗效。相反，NK细胞代谢在成人和儿童中存在差异调节，肥胖儿童的NK细胞在基础水平和细胞因子刺激下表现出更高水平的糖酵解和mTORC1激活。慢性感染与效应淋巴细胞耗尽有关，并且耗尽的T细胞表现出不同的代谢模式。已经描述了NK细胞也可以在肿瘤进展或慢性感染期间耗尽。因此，深入研究NK细胞的代谢需求，并进一步测试病毒感染和肿瘤诱导的代谢重编程是否可以驱动NK细胞耗竭，有助于寻找新的NK细胞相关的治疗靶点和策略。
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