2006年，癌症基因组图谱计划启动，该项目致力于绘制出人类全部癌症的基因组变异图谱。截至2017年，已有33种癌症的基因突变数据得到绘制。在该项目中，现任耶鲁大学助理教授的陈斯迪带领团队绘制了两类高致死率癌症——胶质母细胞瘤和肝细胞癌的功能基因组图谱，为癌症的诊断、治疗建立坚实的基础。
撰文 | 李晓慧
2500年前，波斯王后阿托莎刚刚36岁，便发现她的乳房长出了肿块并有渗血，“御医”倾其全力却治疗未果，她用布裹住自己的乳房，痛苦地要求奴隶用刀把她的乳房割了下来。这是古希腊史学家西罗多德所记载的一段历史，彼时的人们并不知道这个被称为乳腺癌的疾病。
如果一定要追溯，癌症可能要追溯到四千年前，就像《众病之王：癌症传》的作者所述，癌症是一种古老的疾病，由于其致命性，它常常被称为“我们这一代的典型瘟疫。”
难解的千年谜题
癌症已经折磨了人类上千年，但是直到现在人们仍然对绝大多数癌症束手无策。1971年12月，美国总统尼克松签署了《国家癌症法案》（National Cancer Act），这被认为是人类对癌症正式宣战（War on cancer）的标志性事件。
此后的几十年，全世界投入了巨大的人力、资源研究癌症产生的机制以及治疗癌症的手段，外科手术、放疗、化疗作为各种常规癌症治疗手段，已经难以取得更加令人满意的疗效，尽管靶向治疗对乳腺癌、非小细胞癌及白血病等部分癌症的治疗取得了重要突破，但人们对于多数癌症仍然缺乏有效的治疗手段。
世界卫生组织称，世界范围内，癌症已经成为发病和死亡的主要原因，2012年约有1400万新发癌症病例，预计未来二十年新发病例数将增加约70%，从全球情况看，近六分之一的死亡由癌症造成，癌症已经成为全球第二大死因。
癌症的根源在于人体内正常的基因发生突变，科学家们希望从根本上遏制癌症，决定从基因入手。2006年，癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）启动，科学家们试图通过应用基因组分析技术将人类全部癌症的基因组变异图谱绘制出来，以找到所有致癌和抑癌基因的变异，了解癌细胞发生、发展的机制，在此基础上取得新的诊断和治疗方法。该计划花费了近10年时间，于2017年完成了33种癌症的基因突变数据，产生了2.5PB的数据，相当于53万张DVD光盘所存储的数据量。
“癌症基因组图谱发现了基因各种各样的突变，有一部分突变的功能是已知的，但是绝大部分突变的功能都不太清楚。”耶鲁大学系统生物研究所助理教授陈斯迪说，在某些癌症中，可能会有上千种基因突变，但是“根据癌症基因组图谱，我们并不知道单一的基因突变在癌症发生、发展过程中所起的作用，也不知道什么样的基因突变组合会导致癌症，这种复杂度，每种癌症都不一样。”
破解癌症基因突变功能密码
基因突变以及突变组合在癌症发生、发展过程中究竟发挥着哪些功能和作用？为了回答这样的问题，为癌症治疗提供更加精准的目标，陈斯迪和他的团队提出了新的想法和概念——建立一个功能性的癌症基因组图谱，而要做出这样一个图谱，需要了解从基因突变开始的整个癌症发生发展过程。
依靠自然而然发生的基因突变显然是不现实的，因此陈斯迪与他的团队利用CRISPR/Csa9基因编辑技术诱导了活的小鼠发生基因突变。他们在现有的癌症基因组数据库中寻找到最常见的突变基因，构建了一套sgRNA库，使用腺相关病毒（AAV），将这些能突变特定基因的系统引入小鼠体内。这一技术可以令小鼠产生随机的基因突变，令小鼠自然患上癌症。接下来，对癌变组织进行基因测序，他们反推出是哪些基因突变组合诱发了癌症，以及突变的频率。
耶鲁大学系统生物研究所助理教授陈斯迪（图谱来源：耶鲁大学）
“我们在研究中要看具体是哪个基因突变导致了癌症，怎样导致的癌症，或者它们的组合如何导致癌症，以及怎样的突变会导致癌症，还有哪些突变更强哪些突变更弱？我们都用定量的方式来检验。”陈斯迪说。
目前，使用这一方法，陈斯迪和他的团队已经报告了胶质母细胞瘤和肝细胞癌的功能基因组图谱，分别发表于Nature Neuroscience和Science Advance中。
陈斯迪和他的团队首先选择的这两种癌症致死率和治疗难度都很高，胶质母细胞瘤是一种恶性脑肿瘤，它的基因不稳定，临床特性难预测，尽管手术、放化疗等治疗手段不断进步，其预后仍然很差，中位生存期只有12-14个月。而肝癌也是病死率最高的恶性肿瘤之一，据统计，在中国每年约有超过38万人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例数的51%。
“我们通过脑癌和肝癌的研究，已经证明了我们这种方法的有效性，其它的癌症也都可以利用这种方法，来绘制功能性的癌症基因组图谱。”陈斯迪说道。
陈斯迪和他的实验室成员
陈斯迪和他的实验室成员（图谱来源：耶鲁大学）
联系客服
