T790M继发突变是一代TKI耐药的主导原因，约占60%，针对T790M的三代靶药9291也完美地延长了此类患者的靶向治疗时间。但是依然无法避免地，40%的患者在一代TKI耐药后处于T790M阴性的状态。这类患者理论上应转归到化疗或免疫治疗。但也有一些体质虚弱的患者无法承受放化疗的毒副反应，还是要摸索靶向用药。衍生出很多靶向联药方案。前几日在找药宝典-肺癌患者讨论群中就有一位上述情况的患者破釜沉舟尝试靶药联用而获得缓解。该患者在一代EGFR-TKI药物耐药脑转后，血检T790m阴性的情况下，耐受不了放化，尝试了AZD3759联合卡博替尼（184）的治疗方案。
该患者家属在我司的肺癌临床招募15群中，患者肺腺癌，在使用易瑞沙9个月耐药后，疾病进展，出现脑转移。进行2次血检，可惜的是T790M处于阴性，考虑假阴性的情况依然使用了AZD9291的药物，一段时间后效果并不好。而患者体质虚弱，难以承受化疗，医院也束手无策，治疗处于卡顿状态。在没有其他药物治疗的情况下，家属决定尝试卡博替尼联合AZD3759的治疗方案，一段时间后，患者竟有好转，家属也在群中向病友分享。
该患者使用AZD3759联合卡博替尼的治疗方案效果不错，究其原因是什么呢？
多数病人在使用一代TKI靶向药物易瑞沙，特罗凯，凯美纳在9-12个月之后会出现耐药，肿瘤进展。最常见的耐药机制是60%的患者会出现EGFR 20外显子T790M突变，一旦T790M突变，可以使用三代TKI，AZD9291(奥西替尼)，泰瑞莎。除此，MET扩增也是TKI耐药的机制之一，MET 扩增发生在~20%使用厄洛替尼/吉非替尼治疗后的NSCLC患者。针对MET扩增或突变，可以使用MET抑制剂联合EGFR抑制剂治疗。
该案例中患者在一代EGFR-TKI药物耐药后，盲吃AZD9291，效果依然不好，结合有脑转移的晚期症状，患者使用了卡博替尼联合AZD3759的联合方案，首先我们先看下卡博替尼这个药。
卡博替尼在NSCLC的治疗
卡博替尼，俗称XL-184，是一种口服的多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等蛋白的酪氨酸激酶活性，而这些基因改变与肺癌的发生密切相关。今天梳理一下卡博替尼治疗NSCLC的临床疗效。
卡博替尼与TKI联合治疗EGFR-TKI耐药后的肺癌患者
EGFR是肺癌的主要治疗靶点，在T790M及9291还未成形时，卡博替尼就因其多靶点的效用被研究者计划用于TKI耐药的患者，也因此发表了部分研究成果。在一项II期临床试验中，卡博替尼联合厄洛替尼治疗TKI靶向治疗后疾病进展的EGFR阳性的晚期NSCLC患者，疾病控制率为DCR 67.6%。
而卡博替尼也主要用于与9291联合处理MET扩增导致的耐药患者，这方面我们曾经报道过吴一龙团队的治疗案例，184联合9291二次挽救TKI耐药MET继发突变肺癌患者。当然民间仍然存在很多盲试184联合方案的路数。
此外给大家分享一例治疗MET突变使用克唑替尼耐药后的肺癌患者的案例
下图展示的是一例65岁男性，肺癌手术后复发，脑部转移病灶放疗后，基因检测发现MET14突变，采用克唑替尼治疗，颅外病灶控制，但颅内病灶进展，且肝酶升高。更换卡博替尼治疗后，颅内颅外病灶均显著缩小，且转氨酶恢复。治疗比较成功。
AZD3759治疗脑转移
众所周知，肺癌患者，最常见的转移部位就是脑转移，脑部存在血脑屏障，在阻挡有害病菌物质进入的同时，也阻止了绝大多数药物的渗入。因此脑转移的治疗药物少之又少，且效果一般。针对脑转移的药物，仅有两种比较成熟的药物选择：一个就是AZD9291，一个是AZD3759。AZD9291（奥希替尼），该药大家都非常熟悉，而且国内上市，该药不仅对EGFR的19del以及21 L858R突变有效，对EGFR一些罕见突变位点G719A/C/D/S/X 、L861Q , S7681也有效。而且更经典的用法是针对EGFR 20号外显子的T790M的突变。但是对于一些NSCLC患者在一代EGFR TKI药物耐药后并未出现上述位点的突变，而且有脑脑转移的现象，如何用药呢？这个时候AZD3759就可以登场了。AZD3759是阿斯利康在研的一款新型的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，穿透血脑屏障的能力较强。下面介绍一下AZD3759的辉煌历史。
在2017年全球肿瘤盛会ASCO中，研究者报道了AZD3759的I期研究BLOOM的临床数据结果。
研究纳入了EGFR突变的初治晚期脑转移的NSCLC患者，包括16例脑实质转移及4例脑膜转移患者。采用梯度剂量进行分组治疗。
结果显示：颅内有效率为83%。有1例达到完全缓解。
同时，颅外的病灶如肺部病灶也呈现出明确的有效率，达到72%。
此结果一出，确实为EGFR突变的脑转移的肺癌患者提供出了高效的靶向药物，专治脑转，但也可兼治颅外的靶药----AZD3759。而这个药目前国内国外尚未上市。
综上所述，卡博替尼联合AZD3759的联合方案也不是毫无根据，只是目前还未开展大量临床试验，目前我们可以分享的是国内患者使用该联合方案的真实疗效，希望可以有大量试验数据的支撑，可以让更多的NSCLC患者获益。
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