撰文：细胞中心白泽肿瘤免疫疗法就是调动人体强大的免疫系统来对抗癌症的治疗方法。
公元前2625年，古埃及医生印和阗惆怅的在治疗栏内写下了没有疗法的字样，然后看着自己的患者绝望的离开。这是人类历史上第一次记载这种疾病，此后延绵数千年，人类都一直在和这种疾病对抗。
它，就是癌症。
遥隔四千多年，随着传染性疾病和基础卫生医疗的建设，人类的平均寿命开始不断的增长，如今已经迈过70岁的门槛，在2017年3月27日发布的《上海市老年人口和老龄事业监测统计调查制度》统计，截至2016年12月31日，上海人均预期寿命超过83岁。随着寿命的增加，癌症的发病率也一路飙升。
年龄与癌症发病率的关系
在四千多年的时间里，人类一直在寻找着攻克癌症的方法。从1809年人类通过第一例手术切除乳腺癌肿瘤以来，手术一直都是治疗早期未转移癌症的优先选择；此后，1895年，人类使用x线和镭治疗癌症，人类便又多了一个抗击癌症的重要手段；到20世纪40年代，化疗开始登上历史舞台。于是癌症全面进入手术/放化疗相结合的治疗时期，这个方式也一直沿用至今，成为大多数癌症患者治疗的首选搭配。
但是，这些治疗手段依旧无法让我们看到攻克癌症的希望，直到高通量测序技术诞生，我们开始认识到肿瘤的发生和我们的基因突变有着重大的联系，于是分子靶向药应运而生。但是和手术以及放化疗比起来，分子靶向药有一个很大的缺陷：耐药。缓则会使用一段时间后，几乎都会有耐药的情况出现。
于是，在19世纪末20世纪初被放化疗冲击而遗忘的古老但又历久弥新的癌症治疗方法再次出现在我们眼前，这就是现在红透半边天的免疫疗法。
如果说免疫疗法你可能还有点陌生，但是说到抗癌神药pd-1，相信就都有所耳闻，这就是免疫疗法中的一种，免疫检查点抑制剂疗法。和传统疗法比起来，免疫疗法一个很大的突破点在于我们开始运用机体赋予我们的“免疫力”进行抗争。
从1984年罗森伯格运用免疫疗法治愈了晚期癌症患者琳达之后，短短三十几年，癌症免疫疗法已发展成现代肿瘤学的重要篇章。并在2016年被评为“年度十大突破技术”的TOP1。免疫疗法中又以过继性细胞疗法（CAR-T疗法）、免疫检查点抑制剂（PD-1）和双价抗体为主要研究方向，支撑起免疫疗法的宏伟殿堂。
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免疫检查点抑制剂
我们人体内的免疫系统具有检测和清除异己物质的功能。但狡猾的癌细胞能通过逃避免疫检查点的监测，在体内大肆的繁殖和扩散。而免疫检查点抑制剂能防止癌细胞的这种行为，使它无所遁形，暴露在免疫细胞面前。
目前主要应用于肿瘤免疫疗法的免疫检查点的靶点有：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性死亡受体1（PD-1）、程序性死亡受体-配体1（PD-L1），淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）、B和T淋巴细胞弱化子（BTLA）和T细胞免疫球蛋白粘蛋白3（TIM-3）。
CTLA-4疗法
CTLA-4是首个应用于临床的靶点，抗CTLA-4抗体可促进T细胞活化，提高其抗肿瘤效果。其中最具代表的非Ipilimumab莫属，它是首个被证实可以提高经治转移性黑色素瘤患者总生存率且获FDA批准上市的免疫检查点抑制剂。与对照组相比，Ipilimumab联合gp100肽疫苗治疗转移性黑色素瘤患者，可提高客观反应率4倍以上！中位生存期也由6.4个月延长至10个月！
PD-1/PD-L1抗体疗法
PD-1是T细胞表面上的免疫检查点，而肿瘤细胞表达的PD-L1会与其特异性结合，使得T细胞无法找到癌细胞。当研究人员发现这一机制后，PD-1/PD-L1抑制剂就相应诞生了。
目前PD-1/PD-L1抑制剂已经在超过15种肿瘤的临床实验中取得了良好的表现，其中更有2款PD-1抑制剂获FDA批准，正式上市。分别为：默克公司开发的人源化抗PD-1抗体Pembrolizumab于2014年9月被美国FDA批准上市，用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。同年12月，另一PD-1抑制剂Nivolumab也获得FDA批准上市，用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤和既往接受铂类药物治疗的转移性鳞状NSCLC患者。
肿瘤突变负荷（TMB）是指每一基因组区中的突变数量，是一种潜在的能够预测多种肿瘤治疗效果的重要且灵敏的生物指标。研究显示，PD-1/PD-L1抑制剂除了治疗多种常见的恶性肿瘤外，它对高TMB的肿瘤也具有显著的疗效。在具有高TMB的结直肠癌患者中，PD-1/PD-L1抑制剂可使患者20周无进展生存率达78%。
虽然单独使用PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂都在不同的肿瘤中获得了显著的疗效。那么如果两者强强联手，是否能把免疫检查点抑制剂的效果发挥到最大呢？
答案是肯定的。
由于PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂针对的靶点不同，正所谓术业有专攻，临床上抗PD-1治疗的不足可以用抗CTLA-4治疗来解决，反之亦然。特别是治疗晚期黑色素瘤中，两者联合治疗使患者无进展生存期达到了11.5个月，而单独治疗的无进展生存期分别只有2.9个月和6.9个月。
但是在效果加倍的同时，两者的副作用也会加倍。在接受联合治疗的患者中有55%出现了3/4级不良反应，而在单独使用时仅有27%和16.3%。
但有意思的是，抑制CTLA-4后再进行PD-1的治疗却不会增加免疫相关不良反应。尽管如此，CTLA-4和PD-1抑制剂的联合治疗已成为转移性黑色素瘤的一线治疗方案。
新型免疫检查点抑制剂
尽管CTLA-4和PD-1抑制剂疗法在临床上获得了成功，但并不是百分百的病患都对其产生反应，仅有小部分癌症患者从中获得了持续的缓解。随着技术的不断进步，研究人员不断找到了新的检查点受体，有望成为新的癌症免疫治疗靶点，目前LAG-3、BTLA和TIM-3这三个受体已经在黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌的临床前和临床试验中取得了不错的表现。
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过继性细胞疗法
过继性细胞疗法（ACT）主要利用肿瘤微环境周围的免疫细胞，从患者体内采集T细胞，在体外刺激活化并增殖后再重新回输至患者体内。ACT疗法主要包括三部分：淋巴细胞清除，细胞回输和高剂量IL-2治疗。通过放化疗清除淋巴细胞可增加回输的淋巴细胞的抗肿瘤作用，而IL-1治疗有助于离体淋巴细胞的扩增以及减轻肿瘤抗免疫作用。
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）
TIL是一种位于肿瘤组织周围的单核淋巴细胞，主要包含CD4和CD8 T细胞，最初由黑色素瘤中被分离出来被人所知。目前也主要应用于转移性黑色素瘤的治疗中，能达到50%的肿瘤缓解率和20%的完全缓解，并因为疗效的持久性，20%的完全缓解率最终转化为20%的治愈率。由于其它出色的疗效，TIL疗法是在免疫检查点抑制剂出现前唯一一个被美国FDA批准用于转移性黑色素瘤的药物。
一般自体TIL疗法包括以下几个步骤：
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手术切除肿瘤组织
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将肿瘤组织在IL-2中培养，使淋巴细胞增殖
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得到纯淋巴细胞并扩增
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当细胞数量扩增至1011后回输至患者体内
虽然TIL疗法每年能为大量符合条件的患者带来希望，但它能有着不可弥补的缺点。首先，TIL治疗的细胞培养费时费力，平均需要大约30-60×109个细胞才能完成整个治疗，而培养这些细胞则需要大约5-6周的时间。此外，TIL缺乏多功能性，目前只能局限在转移性黑色瘤这一单一癌种，并不能大范围的推广到其他癌种上。
TCR转导的T细胞
TCR-T的疗法与TIL相似，同样都是从患者体内分离细胞经改造扩增后回输至体内。然而两者之间的不同在于TCR-T分离的是患者的外周血单核细胞（PBMC），在IL-2的培养基中由携带编码抗原特异TCR的逆转录病毒转导，之后再回输至患者体内。
与其他免疫疗法相比，TCR-T疗法有抗肿瘤强、易于培养、疗效持续时间长等优点。
用逆转录病毒将癌症生殖系抗原NY-ESO-1特异性TCR转导的T细胞治疗转移性黑色素瘤和滑膜细胞肉瘤使61%的滑膜细胞肉瘤患者和55%的黑色素瘤患者产生客观缓解率。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）
CAR-T细胞主要是表达引导T细胞靶向肿瘤细胞的受体，与TCR-T和TIL疗法相同，都是抽取患者的T细胞在体外培养扩增后再回输。目前CAR-T已经在B细胞淋巴瘤中取得了令人振奋的疗效。2017年，美国FDA批准诺华的CAR-T产品Tisagenlecleucel（Kymriah）上市用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。
经基因改造后的T细胞受体能特异性的识别CD19的嵌合抗原受体，在20名接受CAR-T靶向CD19的B细胞瘤患者中，有8名达到了完全缓解或部分缓解！客观缓解率达到了40%。
而在CD19 CAR-T药物KTE-C19 临床Ⅱ期试验的中期结果进一步证明：KTE-C19在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中显示高缓解率。试验中51例患者中有76%的患者出现响应，47%的人达到完全缓解，3个月后，33%的患者仍呈现完全响应。
然而CAR-T在显示出惊人疗效的同时，也伴随着严重的副作用。目前主要存在B细胞缺失、脱靶效应、细胞因子释放综合征和神经毒性。细胞因子释放综合征（CRS）也称为细胞因子风暴，通常表现为CAR-T治疗后，IL-6、IL-10和IFN-γ的增多。以轻微流感症状为主，但也有少数患者出现低血压、肺水肿、多器官衰竭甚至导致死亡。因此为了缓解由CAR-T带来的细胞因子风暴，FDA在批准诺华CAR-T产品的同时也批准了抑制细胞因子风暴的Tocilizumab的上市。
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双特异性抗体
前文提到的TIL和检查点抑制剂都是通过细胞标志物直接杀灭肿瘤细胞。然而除了这种直接与肿瘤面对面的作战思路，还有另一种专注于靶向已知的致癌通路的相关分子，通过上调机体免疫系统的功能，从而阻止或减缓肿瘤细胞的持续增殖，间接杀伤肿瘤。
在经FDA获批上市的免疫疗法中，有一种是靶向CD20的单价抗体Rituximab（美罗华，Rituxan），用于治疗恶性血液病。虽然Rituximab取得了成功，但单一的抗体只能靶向一种受体，仍存在很多局限性。这时就诞生了双特异性抗体（bsAbs），可同时与多种受体/配体发生作用。
双特异性抗体结合T细胞
双特异性T细胞衔接器（BiTE）就是一种能募集效应T细胞的双特异性抗体。目前FDA已批准靶向CD19和CD3的BiTE产品Blinatumomab（BLINCYTO）用于治疗急性淋巴细胞白血病。
但与急性淋巴细胞白血病不同的是，B细胞淋巴瘤耳洞首选标记物是CD20，因此目前治疗B细胞淋巴瘤的金标准仍是抗CD20单克隆抗体（mAb）——Rituximab。
然而单独使用抗CD20 mA仍存在很多问题，会导致肿瘤复发和转移。因此四价抗CD20/CD3的双特异性抗体就应育而生，能同时靶向T细胞（CD3）和B细胞，将T细胞引向肿瘤细胞。这种四价抗CD20/CD3双特异性抗体具有良好的稳定性、溶解度、产量以及细胞毒性，为CD20+和Rituximab耐药的B细胞瘤患者提供了另一种选择。
双特异性抗体靶向表达MET的癌症
MET（间质-上皮转换因子）是一种酪氨酸受体激酶（RTK）。RTK能调节包括组织稳态在内的多种细胞过程，RTK的异常与多种肿瘤的发生和发展都有关。因此，RTK也可作为特定肿瘤潜在的治疗靶点。双特异抗体就可靶向表达MET的癌症，联合抗MET抗体和抗MET的配体肝细胞生长因子（HGF）。
在使用人源化双价抗MET抗体Emibetuzumab单独治疗或与EGFR TKI（厄洛替尼和吉非替尼）联合治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的实验中，联合治疗组的6名NSCLC的患者中的4名曾接受第一代EGFR TKI的治疗并产生耐药性，结果都达到了疾病稳定（SD）的最佳响应，无进展生存期（PFS）达50-174天。同时，实验中没有观察到Emibetuzumab治疗相关的剂量限制性毒性和严重不良反应，无论是单独治疗还是联合治疗均有良好的安全性和耐受性。
是珍珠，就总会发光的。从19世纪末的广受争议和长达半个世纪的沉寂之后，人们终于意识到免疫疗法的可贵，从历史中将这颗璀璨的珍珠打捞上来。免疫疗法向人们展示了自己强大的能力：从晚期肺癌，到晚期乳腺癌再到晚期宫颈癌和晚期肾癌等等等等，免疫疗法正在不断改变癌症治疗的格局。
免疫疗法，是我们目前发现最有希望攻克癌症的疗法，它已经由幼小的萌芽成长为一颗小树，在接下来的时间内会不断成长为参天大树，为每一位癌症患者遮风挡雨。
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