2011年, 随着苹果创始人史蒂夫·乔布斯的去世，让胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）这个癌症进入了大众的视野。神经内分泌肿瘤历来是癌症治疗领域的难点。在2020年AACR年会上传来好消息，一款中国本土创新抗肿瘤药索凡替尼在包括pNET，非胰腺神经内分泌肿瘤和其他实体瘤的治疗中表现出色。
索凡替尼表现不俗
在本次AACR年会上，沈琳教授团队报告了索凡替尼治疗晚期实体瘤的I期临床研究结果，索凡替尼表现不俗。本次临床试验采用的是靶向和免疫治疗强强联合的方案，共纳入30例晚期实体瘤患者，其中21例为神经内分泌肿瘤（NEN），此外还纳入结直肠癌、胃癌、食管鳞癌和转移性鳞状细胞癌等多个瘤种（图1），患者均为历经多线治疗的晚期癌症患者。入组人群分成3组，分别接受200，250，和300mg阶梯剂量治疗。研究的主要终点是最大耐受剂量（MTD），并确定Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。次要终点为客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和疾病控制率（DCR）。
结果表明：
1）在29例可评估的患者中，总体疾病控制率DCR为79.3%，ORR为34.5%。DCR是指疾病达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定的程度，说明大多数接受索凡替尼治疗的患者肿瘤得到了缓解或控制，尤其是250mg剂量组，ORR高达63.6%；
表1 索凡替尼联合拓益的DCR和ORR结果
2）索凡替尼联合拓益对所有纳入的实体瘤都具有显著的抗肿瘤活性，对不同来源的晚期NEN患者均表现出较好的疗效；在21例NEN患者中，客观缓解率ORR高达38.1%，大大高于已有的pNET靶向药舒尼替尼和依维莫司。根据以往的报道，后两者的ORR仅为9.3% 和5%。
图1 索凡替尼联合拓益治疗效果瀑布图
3）安全性和耐受性良好。索凡替尼（推荐剂量250mg）联合拓益具有良好的安全性和耐受性。250mg剂量组的≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）发生率低于300mg组（25.0% vs 58.3%）。剂量调整后，索凡替尼250mg组的TEAEs显著低于200mg和300mg组（33.3% vs 83.3% vs 58.3%。
表2 索凡替尼联合拓益治疗相关不良反应
索凡替尼的作用机制
索凡替尼具有抗血管生成和免疫调节双重活性的作用机制（图2）。
第一，掐断肿瘤细胞的后勤供应网即血管网。肿瘤为疯狂生长增殖，内部大量新生血管供应营养，因此抑制血管生成，“饿死癌细胞”是一种重要的治疗策略。神经内分泌肿瘤大量表达促血管生成分子，如血管内皮生长因子VEGF、成纤维细胞生长因FGF等，这些因子就像钥匙，门锁是细胞膜上的受体，一旦打开，血管就大量制造出来，以至于pNET肿瘤内部的微血管密度比上皮肿瘤高10倍。索凡替尼的工作原理是准确特异地结合到VEGF和FGF的受体上，堵住锁眼。
第二，调节肿瘤生长的微环境。肿瘤微环境的重要性已经为临床科学家认同，是癌症治疗研发的新方向。索凡替尼通过阻断CSF-1受体，抑制M2型巨噬细胞的生成,从而提高T细胞效应的功能，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。
值得一提的是，富供血和免疫性低下肿瘤微环境几乎是所有肿瘤的共性，这意味着索凡替尼可在更广泛的肿瘤治疗中大显身手。
图2 索凡替尼阻断肿瘤血管生成和肿瘤免疫逃避，具有双重抑制功效
神经内分泌肿瘤治疗手段匮乏，索凡替尼提供了新的选择
按照起源，神经内分泌肿瘤（NEN）通常分为胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）和非胰腺神经内分泌肿瘤（npNET）。pNET约占胰腺新发恶性肿瘤的1%-3%，从流行病学角度看，属于“稀有癌种”。按照中国的发病率与流行率测算，中国或有高达30万名神经内分泌肿瘤患者，其中约有二成是pNET。因属于“稀有癌种”，重视度不够，许多共识来源于小样本的回顾性研究，甚至个案的经验分析，证据级别不高，诊疗处于“摸着石头过河”的状态。另外，该病临床表现复杂多样，比如半数以上的pNET患者属于非功能性pNET，通常无症状或症状轻微，初期常表现为腹痛、腹胀或体重减轻等非典型症状，60%-70%的病人确诊时已经发生了转移，早期诊断率低，高分级的pNET 意味着可供选择的治疗手段更少。
由于神经内分泌肿瘤症状不典型，难以诊断，一半以上的患者确诊时已出现局部扩散或远端转移，失去了手术根治的机会，对这部分人群而言，药物治疗成为了常用手段。
目前神经内分泌肿瘤的靶向药物有舒尼替尼和依维莫司，选择有限，且疗效和耐受性都有待提高，迫切需求新的创新疗法，索凡替尼的出现给这部分患者提供了新的选择。
SANET-ep研究结果令人鼓舞，有望助力索凡替尼国内获批
2019年11月，索凡替尼获得美国FDA授予两项快速通道资格，用于治疗不适合手术的晚期和进展期pNET和非胰腺神经内分泌肿瘤。近期，索凡替尼的两项III期临床研究SANET-ep和SANET-p研究在中期分析时均达到了疗效终点并提前终止研究，分别涵盖了非胰腺和胰腺神经内分泌肿瘤两大类。其中，SANET-ep研究是全球首个针对中国NET患者的III期临床试验，其喜人结果让索凡替尼被NMPA纳入上市申请优先审评，有望于今年年内在国内获批上市。
SANET-ep研究一共入组198例晚期非胰腺神经内分泌肿瘤患者，接受索凡替尼治疗患者的中位无进展生存期（mPFS）是安慰剂的2.4倍， ORR为10.3%，降低疾病进展风险达67%。（图3）
图3 SANET-ep研究中索凡替尼与安慰剂治疗的PFS结果
索凡替尼在非胰腺神经内分泌肿瘤中的结果非常令人鼓舞，SANET-p研究于今年年初已经结束，尚未公布研究结果，让我们拭目以待。如果索凡替尼成功获批，有望为许多亟待有效治疗药物的神经内分泌肿瘤患者带来新的治疗选择和希望。
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