KRAS是最臭名昭著的突变之一，因为几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，从发现这一靶点至今的30年里，还没有一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为它是一种“不可摧毁的”蛋白质，这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。
近期，针对这一致命突变的药物终于取得了重大突破！
研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占5％，胰腺癌占2％。
近期，针对这一特定的突变类型，终于在结直肠癌有了突破性进展，有两款在研药物重磅数据出炉。
01AMG510-疾病控制率高达76.2%！
在结直肠癌中，大概有40％的患者会出现KRAS突变，当存在这种突变的时候，使用EGFR抑制剂会产生抗药性，临床治疗非常困难，预后差。AMG 510是第一种进入可用于KRAS G12C结直肠癌患者的抑制剂。
在2020 ASCO会议上公布的人类的第一个1期CodeBreak 100研究中最新的结直肠癌数据显示，42名KRAS G12C突变患者都接受了临床标准治疗方案，包括5-氟尿嘧啶（5-FU），伊立替康和奥沙利铂[FOLFIRI] 发生耐药或进展。对于如此难治的患者，在接受AMG510治疗后3名患者肿瘤缩小，大约29名患者病情稳定，总体而言，客观缓解率和疾病控制率分别为7.1％（3/42）和76.2％（32/42）。目前二期的临床试验正在进行中。
这款药物可谓是火遍了肿瘤界和病友圈，并且FDA已经授予了AMG 510孤儿药物指定用于KRASG12C阳性非小细胞肺癌和结肠直肠癌。好消息是，这款有望攻克KRAS的抗癌新星已经来到中国，即将正式开展临床试验。3月9日，CDE（国家药监局药品审评中心）官网公布，安进公司研发的KRAS G12C抑制剂AMG 510临床申请获药审中心承办，意味着将在不久后开始招募国内晚期肿瘤患者，想申请的患者可以将基因检测报告发送至全球肿瘤医生网医学部初步评估，我们也将及时为大家报道招募信息。
AMG510的作用机制
特异性结合KRAS G12C
锁定
失活
02MRTX849横空出世，对肺癌，结直肠癌初显成效
一款Mirati开发的MRTX849，在AACR期刊《癌症发现》上的一篇论文中也报告了令人鼓舞的人类成果。其KRAS（G12C）抑制剂MRTX849使六名肺癌患者中的三名以及四名结肠癌患者中的一名肿瘤缩小。
MRTX849是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。在名为MRTX849-001的1/2期临床试验中，MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）患者时表现出可喜的安全性和抗癌活性。
目前招募了17名患者，其中包括10名NSCLC患者，4名CRC患者，3名其它癌症类型患者。试验结果表明，截至2019年10月11日，12名患者可以被评估：
攻破KRAS堡垒，胜利在望！
除了Mirati公司的MRTX849和安进公司的AMG 510外，一种称为羟氯喹的自噬抑制剂和一种阻断MAPK途径中蛋白质的药物trametinib（曲美替尼 Mekinist）一起治疗可以减缓在移植了KRAS- 突变的人胰腺肿瘤的小鼠中肿瘤生长并延长存活时间。由于KRAS基因在近30％的癌症中发生突变，包括结肠直肠癌和肺癌，因此这种方法可能适用于很多人。
专家表示，对于病情严重的癌症患者，任何药物超过35％的应答率将被视为一项重要突破。史上最难攻破的基因突变KRAS即将有靶向药问世，从此，无论是肺癌还是其他癌症如结直肠癌、胰腺癌等又将多了一个有治疗希望的检测靶点！我们拭目以待，期待新药早日上市，造福大众！
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