Creutzfeldt-Jacob病,简称为CJD;于1920年首先由Creutzfeldt报道。1921~1923年Jacob报道了5例类似病例。1923年被Spielmayer命名为Creutzfeldt-Jacob病。1940年又根据其病理特点命名为皮质-纹状体-脊髓变性,亦称为亚急性海绵状脑病。以进行性加重的神经精神症状为主,如肢体的进行性痉挛性瘫痪、肌萎缩和痴呆综合征,伴锥体外系体征和舞蹈症性手足徐动样运动。还可有共济失调、失明或肌纤维震颤。可见于任何成年期,但通常在40多岁起病。病程呈进行性且发展快,发病后常在1~2年内导致死亡。该病常有染色体家族遗传倾向。多为常染色体显性遗传。由正常细胞膜上糖蛋白的突变所引起。正常人的血小板变为高浓度血小板血浆后,通过内源性神经毒的作用,引起脑内的神经元凋亡和缺失。有明确的分子生物学基础。CJD脑萎缩特点是对称性大脑萎缩。极严重病例可有纹状体、丘脑萎缩,但大脑白质外观通常正常。
病因学
病因不清楚。系由正常细胞膜上糖蛋白的突变所引起。正常人的血小板变为高浓度血小板血浆后,通过内源性神经毒的作用,引起脑内的神经元凋亡和缺失。有明确的分子生物学基础。在Prion蛋白基因129号密码子甲硫酸(Methionine)-缬氨酸(Valine)多态性和Prion蛋白两种类型(1型和2型)的基础上,已将CJD按不同的分子类型,分为MM1,MM2,MV1,MV2,VV1和VV26种类型,其中MM1和MV1最多,占70%左右,其次为VV2型,约占25%。随着各分子类型的差异,临床表现亦有所不同。
疾病病理
1、大体观:可见不同程度的大脑半球弥漫性萎缩,脑沟变宽,脑回变窄。剖面除进一步证明脑皮质、底节萎缩外,脑室呈对称性扩大。脑干、小脑、脊髓外观基本正常。CJD脑萎缩特点是对称性大脑萎缩。极严重病例可有纹状体、丘脑萎缩,但大脑白质外观通常正常。
2、显微镜检查如下:
①海绵状变性:主要位于大脑灰质,严重者纹状体、脑干以及小脑分子层也可出现。大脑灰质深层呈多数小空泡,圆形、椭圆形、不规则形等,有的互相融合。小者直径仅1~2μm,大者可达50μm,早期仅见于大脑灰质深层,严重者可延及大脑灰质全层。这种小空泡往往位于神经细胞或胶质细胞周围,很少位于神经细胞内。海绵状变性多与神经细胞脱失、星形胶质细胞增生并存。急性发病、进展迅速者海绵状变性较慢性发病和进展缓慢者为重。
②神经细胞脱失:大脑灰质神经细胞呈弥漫性脱失,以第3层和第5层最为明显,枕叶尤为突出。丘脑背内侧核、前核、外侧核细胞脱失也相当严重。尾状核、壳核、带状核核改变程度与丘脑内侧核相似。苍白球、丘脑下乳头体改变轻微。海马Sommer区不受侵犯。多数CJD患者小脑有改变,其中,颗粒层细胞脱失程度重于浦肯野(Purkinje)细胞。小脑诸核细胞正常,偶可见齿状核轻微改变。病程长者Purkinje细胞可有鱼雷形成。脑干除桥核外均正常。红核、黑质、网状核及颅神经核正常。前角细胞可呈现单纯性萎缩,染色质溶解或凝集,而前角细胞脱失不明显。病程越长神经细胞脱失也越严重。反之,在迅速死亡或仅仅是脑活检的病例,很难判定是否有神经细胞脱失,特别是在海绵状变性不明显的标本中,尤为困难。
③胶质细胞增生:不论是急性经过或慢性进行性的病例,胶质细胞增生十分突出,以星形胶质细胞为主,病程经过缓慢者尤为突出。但其增生程度并不与神经细胞脱失平行,有时尚可见到肥饱细胞和胞浆不规则的星形胶质细胞,通常看不到小胶质细胞增生、胶质结节和神经细胞被噬现象。
④白质改变:在慢性而病程较长的CJD,往往能看到大脑白质、脑干、小脑和脊髓的白质纤维髓鞘坏变。内囊纤维通常不被侵犯。海马伞、穹隆和视神经改变轻微。脊髓后根节、周围神经质和自主神经均正常。
⑤淀粉样斑块:主要见于小脑分子层,其次是齿状核、顶叶、杏仁核、GOll核、三叉神经脊核和脊髓后角。淀粉样斑块中心部由无结构或颗粒状、大小不等、被PAS着染的物质组成。刚果红亦可着染。CJD病程短于6个月者,看不到这种斑块,病程长于15个月的散发性CJD及家族性CJD脑内可见到淀粉斑块。
3、电镜检查:可见神经细胞突起的终末端及突触间隙不清,突触小泡明显减少。界膜状空泡变性(membrane bound vacuole)。髓鞘变薄、轴浆空化。星形胶质细胞增生,其胞浆内可见大量的次级溶酶体,偶可见到Rosenthal纤维。淀粉样斑块由7~10nm大小的物质组成,混有10~100nm大小的浓染的颗粒。偶可见到坏变的神经细胞突起和星形胶质细胞突起散在此斑块内。
4、免疫组织化学染色:以PrP抗血清为第一抗体,发现与证实PrP在中枢神经系统的存在与分布,并以此阳性结果区别于其他原因所引起的痴呆。
诊断要点
根据亚急性起病,年龄在50岁以上,进行性痴呆,伴有基底节损害的神经系统体征,脑电图检查中见到弥漫性周期性尖-慢复合波,脑脊液中14-3-3蛋白检查阳性者当可诊断为典型的CJD。然而,临床上常需将普通的经典 CJD 与变异型CJD进行鉴别。随分子生物学技术的发展,经典与变异型有时亦有交叉。例如,经典的MM1,MV1.型表现为起病年龄较大,进展性痴呆病程在5个月左右,有明显的周期性尖-慢复合波发放的脑电图改变和双侧基底节的 T2WI,Dw 或flair MRI上的异常信号和脑脊液中14-3-3蛋白阳性。变异性CJD则起病年龄轻,以精神症状和行为障碍起病,病程较长,在1年以上,脑电图没有周期性尖-慢复合波,头颅MRI仅在丘脑后部或岛叶或相应皮质异常。因此,有人建议按以下条件诊断为肯定CJD、拟诊CJD和可能CJD:
1、2年以内进行性痴呆。
2、肌阵挛、视力改变、小脑症状、无动性缄默4项中病人占有其中2项。
3、特征性脑电图改变,周期性同步放电。
具备以上3项者可拟诊CJD,仅具备第1,2两项,不具备第3项者诊断可能CJD;如病人接受活检,发现海绵状变性和PrP者,则诊断为肯定是CJD。脑蛋白检测可代替脑电图特异性改变。
[问诊要点]
1.起病的大致时间,首发症状是什么。
2.在神经症状出现前有无长时间的失眠、焦虑、抑郁。
3.病前有无反应迟钝、四肢无力和步态不稳。
4.病前有无主诉记忆障碍。
5.有无肢体瘫痪、肢体震颤及言语障碍。 6.有无痴呆表现,有无幻觉妄想及意识模糊。
7.生活自理情况,有无大小便障碍。
8.有无神经精神疾病家族史。
临床表现
散在性CJD分布于世界各地,其发病率约为每100万人口中,每年可发生1例。在50岁以上的人群中,其发生率可有所增加,最高的发病率为百万分之3.4。最近统计,美国每年可有300例。中国亦有散在发生,最早于1963年由张沅昌教授报道,后由广州中山大学附属医院的病理证实报道。85%的CJD为散发性,15%患者有遗传倾向。典型的CJD与变异型CJD的临床及病理改变有所不同。典型病者的临床表现为缓慢进展肢体肌张力升高,痴呆或共济失调。
整个过程大致可分为以下三个时期:
1、初期,主要表现为乏力,易疲劳,注意力不集中,失眠,抑郁不安,记忆困难等。此期易错误诊断为神经症或轻度抑郁症。有时尚伴有头痛、头重、眩晕、视力模糊或共济失调的神经症状。
2、中期,亦称痴呆肌阵挛期。此期记忆障碍尤为突出,常出现患者外出找不到家,迷路,人格改变,直到痴呆。有的患者伴有失语、失认、失行。四肢肌力增高,腱反射亢进。Babinski征阳性。有的出现多动或癫癎发作,轻偏瘫,视力障碍,小脑性共济失调,肌强直等。少数病例也可出现肢体肌肉萎缩。此期约2/3病人出现肌阵挛。
3、睌期,呈现尿失禁,无动性缄默或去皮质强直。往往因褥疮或肺部感染而死亡。CJD病人,85%于发病后1年死亡。少数可于发病后3周以内或长至8年以上死亡
实验检查
实验室检查:周围血白细胞数正常,血液生化检查正常。脑电图检查多数病者可见弥漫性,周期性尖,慢复合波放电,以经典型CJD为突出。脑脊液检查可以发现14-3-3蛋白阳性,但在脑卒中后亦可有阳性结果。头颅MRI检查可见两侧基底节区T2,DW1高信号,以MM1,MV2型最为明显。
变异型CJD发病年龄轻,往往以精神症状,行为异常起病,进展较慢,病期为13~14个月。70%以上的患者,在头颅MRI可见到异常信号,它可分布于丘脑后部、岛叶、海马或顶枕叶,称为丘脑枕征(pulvinar),但脑电图检查没有弥漫性周期性尖-慢复合波的出现。
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