专题笔谈│儿童脓毒症流行病学趋势及特点
方伯梁，钱素云
中国实用儿科杂志 2017 Vol.32（6）：414-416
摘要
《第三版脓毒症与脓毒症休克定义国际共识》将脓毒症定义为宿主对感染反应失调所致的危及生命的脏器功能不全， 新定义与既往所提出的“严重脓毒症”这一概念较为接近。该文从流行病学角度，对此类疾病的病原
学、 基础疾病及脏器功能不全、 发病率及预后特点做一介绍。
关键词
脓毒症；流行病学；儿童
中图分类号：Ｒ72 文献标志码：A
2016年《美国医学会杂志》（JAMA）发布的《第三版脓毒症与脓毒症休克定义国际共识》［1］，将脓毒症定义修改为由宿主对感染反应失调所致的危及生命的脏器功能不全，而脏器功能不全则采用SOFA（sepsis-related organ failure assessment）评分判定，并删除了“严重脓毒症”这一概念。
笔者按pediatric及sepsis作为关键词检索Pubmed数据库中2016至2017年发表的相关文献，未发现按第三版共识所进行的儿童脓毒症流行病学研究。鉴于新版共识中脓毒症定义与既往严重脓毒症较为接近，故笔者认为近年关于儿童严重脓毒症（pediatric severe sepsis， PSS）的研究报道在一定程度上仍能反映新版共识所定义儿童脓毒症的流行病学趋势及特点。本文将对此做一综述， 为尊重原文， 以下仍将沿用儿童严重脓毒症这一概念。
1 病原学特点
PSS患儿最常见为葡萄球菌感染，最易发生感染的部位为呼吸道和血流。Hartman等［2］的研究中发现，最常见致病微生物为葡萄球菌，除金黄色葡萄球菌相关病死率几乎增高1倍外，其他各病原体相关病死率均下降， 肺炎链球菌相关病死率由21.5%降至5.1%。肺炎链球菌相关病死率降低不除外与7价肺炎链球菌疫苗投入使用有关。病毒感染最常见于1～4岁患儿，96.3%的病毒感染患儿合并细菌感染。肿瘤患儿真菌感染率显著高于其他患儿。各研究年中，呼吸道感染者比例最高，其次为血流感染。伤口和软组织感染者比例显著升高，而绝大多数的中枢神经系统感染见于1岁以下患儿。Ruth等［3］的研究中，葡萄球菌感染亦最常见，而流感嗜血杆菌和肺炎链球菌发病率较低。在致病微生物明确的患儿中，细菌和真菌混合感染比例为16%。60%的患儿感染部位≥2个，最常见感染依次为血流、呼吸道及泌尿生殖系统感染。
2 脓毒症免疫抑制的应对策略
PSS患儿合并基础疾病比例较高，但对其变化趋势存在分歧，可能和所选择研究对象的病情复杂度不同有关。目前研究多采用儿童复杂慢性疾病分类（pediatric complex chronic condition，PCCC）定义基础病。Hartman等［2］的研究显示， PSS患儿中最常见疾病为神经肌肉疾病、 心血管疾病和呼吸系统疾病， 而合并基础疾病者比例有所降低。1岁以下患儿多合并早产相关慢性肺疾病及先天性心脏病，而神经肌肉病则多见于1岁以上患儿。但Ruth等［3］的研究显示，PSS患儿合并基础疾病率呈显著上升趋势，以心血管疾病最为常见。Balamuth等［4］的研究中合并基础疾病率亦高达70%～77%，尽管其未给出变化趋势。
PICU内的PSS患儿更易发生多脏器功能不全，但仍有降低趋势，可能与医学界对PSS的认识增加以及为改善脏器功能付出的巨大努力有关。在Hartman等［2］ 的研究中，80%以上的PSS患儿为单一脏器功能不全，3个或以上脏器衰竭者少于5%。机械通气率和年龄呈负相关，90%以上的新生儿需要机械通气，15～19岁者机械通气率不足50%。呼吸道外感染患儿需要机械通气的比例显著升高。Ruth等［3］ 研究中53%的患儿功能不全脏器数目≥ 2个，但所占患儿比例呈降低趋势。
3 发病率及预后
PSS是儿童最主要的住院疾病和致死病因之一［3，5-6］。近年严重脓毒症流行病学研究多采用以下两种方法： （1）直接采用ICD-9-CM中严重脓毒症编码筛选病例（以下简称脓毒症编码法）； （2）联合ICD-9-CM中关于感染和脏器功能不全的编码筛选病例， 即改良Angus法［2-3］。不同的病例选择方法和数据库来源所获结果相差较大， 成人研究提示， 脓毒症编码法筛选严重脓毒症敏感性较低［7-8］。
目前多数大数据研究报告支持儿童严重脓毒症的发病率呈上升趋势。2013年， Hartman等［2］采用改良Angus法回顾性研究了国内7个州出院患儿数据库中1995、 2000及2005年的PSS流行病学资料， 发现2005年住院PSS病例数较1995年增加81%， 较2000年增加45%， 其占住院患儿的比例则由0.61%上升至0.77%和1.12%， 以极低体重新生儿上升最为显著， 提示美国PSS发病率显著升高可能归因于新生儿医学的迅猛发展。同年， Singhal等［9］采用改良Angus标准统计全美急诊的PSS发病率占所有儿科患者的0.34%， 其中32.1%为31日龄至1岁患儿，37.4%于冬季发病，16.5%被收入院治疗。
2014年，Balamuth等［4］采用上述两种方案分别评估儿童卫生信息系统数据库（pediatric health information systems，PHIS）内2004—2012年间的PSS流行病学情况。Angus法确认176 124例（3.1%）PSS患儿，而脓毒症编码法仅确认25 236例（0.45%），相差近7倍，但两组PSS发病率均呈上升趋势，分别为3.7%～4.4%及0.4%～0.7%。同年，Ruth等［3］发表了迄今为止规模最大的PICU内PSS流行病学研究结果，亦选择PHIS 2004—2012年的数据进行研究，将可被上述任一方法确认者视为PSS患儿，发现研究期间PICU内平均PSS发病率为7.4%（由6.2% 升至 7.7%），各医院PSS发病率自4.5%到13.1%不等。
尽管病例选择方法及所用数据不同时，PSS发病率结果相差甚大，但均呈上升趋势。
PSS患儿病死率尽管较高，但呈下降趋势。Hartman等［2］研究中，2005年PSS相关病死率较1995年显著降低，而无明确证据显示疾病严重度降低。1岁以下患儿PSS病死率显著为高，尤其是极低出生体重儿病死率更高。除新生儿病死率上升12%外，各年龄组患儿严重脓毒症病死率均降低。合并基础疾病及外科疾病患儿病死率相对较高。心内膜炎及中枢神经系统感染患儿3年总体病死率最高， 而泌尿生殖系统及伤口、 软组织感染病死率最低。呼吸道感染、 血流感染及伤口软组织感染相关PSS病死率均显著降低。机械通气患儿病死率高于其他患儿2倍，多脏器功能不全患儿病死率为单脏器功能不全患儿的4倍。PSS患儿住院时间无明显变化，机械通气患儿住院时间为非机械通气患儿的3倍，合并基础疾病患儿较无基础疾病患儿长10 d，存活患儿和病死患儿住院时间相近。尽管PSS患者住院费用升高近1/4， 且2005年占到全部儿科住院费用的16%，但仍远低于全美医疗费用增长水平，故用于PSS的医疗费用并无实际增长。
Ruth等［3］研究显示，2004—2012年间PICU患儿总病死率为3.2%，而PSS患儿病死率14.4%，研究期间34.2%的病死患儿符合PSS诊断。PSS患儿总体病死率由18.9%降至12.0%。低年龄、合并基础疾病及多脏器衰竭增加PSS病死风险，合并恶性肿瘤大大增加患儿病死风险。病原明确的细菌感染患儿病死率为13.2%，单独的真菌感染患儿病死率可高达20.1%。同时符合Angus标准及脓毒症编码法的PSS患儿体外膜肺（ECMO）、持续肾替代治疗使用率及病死率显著高于其他患儿。脓毒症编码组患儿院内病死率显著高于Angus组（21.2% vs. 8.2%）。两组患儿病死率均呈下降趋势，脓毒症编码组降低10.9%，Angus组降低3.8%。仅符合脓毒症编码方法的PSS患儿病死率高达30.7%，提示Angus法可能忽略了此部分真正高危患儿。同时符合Angus方案和脓毒症编码法的PSS患儿病死率呈上升趋势。总的来说，Angus组PSS患儿数较多，病死率低。有研究采用病历审查法评估PICU内PSS患儿病死率为15%～30%，更支持脓毒症编码法对筛查重症PSS患儿的可靠性［7，10］。 中位PSS住院总费用及日均费用（校正通货膨胀率）降低明显，但不同医院间差异较大。病死患儿费用显著高于存活患儿，其第75百分位的住院时间亦显著高于存活患儿。各中心病死率波动于3.9%～23.0%，且与PSS发病率及发病例数呈显著负相关，而与PSS费用呈正相关。Blauth等［4］研究中PSS住院费用亦降低。
合并基础疾病、多脏器功能不全、年龄及机械通气为影响病死率的主要因素。另外，同时满足Angus标准及脓毒症编码法的PSS患儿病情较重，且病死率不降反升，提示联合应用上述两种方法可能更能识别真正高危的PSS患儿。
4 讨论及展望
鉴于目前PSS流行病学调查结果，我们无法确定PSS患儿发病率上升和病死率下降的具体原因。可能与对脓毒症的认识加深、 推广目标靶向治疗及相关指南的制定有关， 但亦可能是因为
PICU床位数增加和（或）入PICU标准降低导致PICU内病情不够危重的PSS患儿数量增加所致［11］。患儿死亡前转院亦可导致报道病死率低于实际水平。
受研究数据库来源及病例选择策略影响，各研究间PSS发病率及预后指标难以进行比较。Hartman等［２］采用各州出院患儿数据库进行研究， 对象包括所有医院内的PSS患儿。Balamuth等［4］研究对象为PHIS数据库内的所有PSS患儿。而Ruth等［3］则选择PHIS数据库内的PICU患儿进行研究。各医院间PSS发病率、预后及费用差异较大。PSS病死率与发病率呈负相关， 可能与脓毒症诊治经验、 医疗资源配置等有关。病死组PSS患儿住院费用较高， 住院时间亦延长， 提示增加医疗费用和延长医疗时间可能并不能改善极危重PSS患儿预后。
此类大样本数据库调查研究有其本身的缺陷，包括疾病危重度评分、抗生素使用和液体复苏等情况均无法纳入分析，且仅能对ICD-9中有编码的感染部位及致病微生物进行分析，而不能按病原学培养等结果进行确切评估。其他如疫苗接种情况等亦不能纳入分析。另外，Ruth等［3］及Balamuth等［4］研究对象为PHIS数据库内患儿，此类患儿所处医院医疗资源及技术水平均相对较高，也造成结果偏倚。
目前仍缺乏关于儿童严重脓毒症长期预后、微生物学演变及易感人群的大规模流行病学研究，且亦无统一的病例筛选方案［12］。新指南中修正了儿童脓毒症定义，并删去了“严重脓毒症”这一概念。期待今后能在世界范围内统一儿童脓毒症流行病学研究的相关执行标准，以利于高质量多中心研究的开展，并更好地指导临床工作。
参考文献 (略)
（2017-03-25收稿）
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