遗传病测序数据分析解读科普系列

第1.5期

证据链分析：回归医学解释

好的工具，让复杂遗传病易于被诊断

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背景介绍

本期是解读知识篇的最后一部分内容，之前的文章主要介绍了数据解读的主要步骤，即从原始变异文件到确定疾病相关性变异。

确定变异后，下一步就是要出正式一份临床报告了，但报告中光有变异位点的相关信息是不够的，因为相关性不足以作为直接证据，还需要有相应的医学相关证据，赋予变异可解释性。

因此本期的主题为介绍报告的医学解释性证据，让一份医学报告更加完整。

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解释性的前提

“解释性”不等于“ACMG变异指南”

一些读者看到“解释性”，第一反应就是“ACMG变异分类指南”。其实没错，“ACMG变异分类指南”确实是一个变异解释性的分类框架，按照指南的原则（如PVS1，BS1证据等）确实能给变异一个解释性的分类（如pathogenic，VUS等），但ACMG指南不是唯一的证据性指南，原因很简单，借用一句话：

一千个人眼中有一千个哈姆雷特

证据链框架的目的

了解证据链框架和ACMG指南的关系前，首先需要了解为什么需要证据链框架，根据循证医学的原则，任何关于医学决策的信息都需要有相应的证据支持。

因此，判断变异是否为致病性相关也需要相应的证据支持。在这个前提下，ACMG提出了变异分类的28条证据框架。

ACMG变异分类框架

因此，ACMG变异分类指南属于变异解释性的框架之一，但由于不同研究机构对变异分类过程的认知不同，对相应解释性证据的框架构建也会有一些差异，即

一千个机构眼里有一千个不同的证据链框架

但多数还是会遵循相应的知识框架，例如遗传学定律和信息学原则等。

证据体系也会遵守基本的科学知识体系

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ACMG以外的证据链框架

Sherloc——ACMG的升级版证据框架

关于ACMG的证据链框架，想必大家都已经非常熟悉了，在此也不多做描述，今天想分享的是一个在ACMG框架基础上做了相当多改进的证据链框架：Sherloc

sherloc由美国基因检测公司Invitae于17年十月发表于genetics in medicine杂志，文章中描述该公司用了两年时间根据ACMG指南对超过4万个变异位点进行分析，根据在实际分析过程中经验的分析与总结，对ACMG证据链框架进行修改与细化的迭代，最终以文章的形式发表了sherloc 4.2版的证据框架。

sherloc变异分类原则

sherloc证据链框架特点

sherloc证据链框架相比ACMG框架的最大不同就是将原有框架做了分级和半定量处理，即原有的每条证据做了分支化，并在分支结论中给予了不同的半定量分值，通过下图可以很好的理解分级和半定量的含义。

sherloc证据框架对参考人群基因型频率证据做了非常多的细化，并根据不同证据给予不同分值

sherloc指南的目的

sherloc指南本身基于ACMG的分类框架，根据实际的数据解读经验，提出了一些解决ACMG框架中不足指出的方案，因此，sherloc证据链框架本质上可以理解为ACMG指南的一个升级补丁。

sherloc指南的改进之处

将部分原有ACMG证据做了细化拆分处理，尽量避免证据包含情况过于臃肿的问题（例如人群基因型频率的良性证据）

对重合度较高的证据做优先级处理，每类类似证据只参考最高证据，避免相似证据过度使用。

给每个细化证据赋予相应分值，体现不同证据对判读贡献大小的差异。

变异分类时分别计算每种类型的证据性，当分类结果有矛盾时提示考虑非孟德尔遗传因素。

sherloc的主要框架有三个方向

遗传学证据*

致病性报道证据

功能学证据

*注：原文中为Clinical criteria，但主要为人群基因型数据库，因此作者认为叫遗传学证据更容易理解

遗传学证据

相比ACMG证据中比较粗放的定义，sherloc对基因型频率证据做了更多的细化，主要依据为

参考遗传方式和起病年龄的遗传学信息

参考测序数据质量

参考基因型的合子类型

致病性报道证据

图中说明已足够清晰，因此不需要额外文字说明

功能学证据

sherloc变异分类逻辑

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小结

数据解读不仅是根据一定原则找到和先证者相关的遗传变异，还需要赋予其医学解释性证据，这样才能成为一个完整的数据解读周期。

证据链的框架不是唯一的形式，ACMG指南只是其中一个参考框架，这个框架会随着相关领域的发展而不断完善甚至推到重建（例如ACMG的旧分类原则）。

作为遗传数据解读人员，需要理解其构建逻辑，尽量避免机械式的遵循。

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