近年来，随着对机体免疫系统认识的不断深入及生物技术的迅速发展，免疫治疗已成为肿瘤治疗的重要手段，且在肿瘤综合治疗体系中占据着越来越重要的位置。但当肿瘤免疫治疗进入临床试验阶段后，以传统的评价体系，如WHO或实体瘤疗效评价标准（RECIST）去评价其疗效，却终未得到预期结果，部分进入Ⅲ期试验的项目，也在随机对照研究中宣告失败。免疫治疗在临床试验中遭遇困境，使得国内外学者开始反思，套用传统治疗的疗效评价体系去评价免疫治疗，是否具有合理性和可行性。
关于疗效评价思考一：应否将免疫反应评价列入免疫治疗疗效评价体系？
与传统治疗（如化疗等）直接作用于肿瘤本身不同，免疫治疗可直接杀伤肿瘤，更重要的是，其通过作用于机体免疫系统，改善机体免疫应答，最终影响患者生存期。其发挥作用主要通过3步：
① 治疗后即出现免疫细胞活化和T细胞增殖；
② 活化的免疫细胞介导临床可测量的抗肿瘤效应（常在治疗后数周或数月产生）；
③一般在首次治疗后数月才对患者生存期产生影响。
正是基于这些特点，评价免疫治疗后机体的免疫反应对科学评价其疗效具有重要意义；在临床试验设计和疗效评价中，是否仍套用传统的评价体系，成为值得深思的问题。对于免疫治疗后患者免疫反应的评价，目前有以下问题有待解决。
免疫反应评价方法的建立和标准化：现有的多种监测方法，主要分为特异性和非特异性免疫反应监测两类。
特异性免疫反应监测主要包括：以迟发型超敏反应（DTH）检测患者治疗后体内是否存在抗原特异性T细胞；酶联免疫斑点测定（ELISPOT）和主要组织相容性复合体（MHC）-肽复合物四聚体法检测特异性T细胞数量；此外，还可通过检测外周血淋巴细胞的体外杀伤活性等，检测抗原特异性T细胞的功能。
而应用较广泛的非特异性免疫反应监测法有流式细胞术检测外周血淋巴细胞亚群、酶联免疫吸附试验（ELISA）或流式磁珠阵列（CBA）法检测血清细胞因子分泌水平等。
目前在免疫反应监测方面的突出问题是，不同实验室间检测结果有较大差异，尤其在多中心研究中，影响了数据的可重复性和可比性（图1）。缺少可作为金标准的质量控制方法，这也制约了将T细胞反应检测作为免疫治疗评价指标及其与疗效相关性的应用。
目前，在癌症研究所癌症免疫治疗联合会（CIC-CRI）和癌症免疫治疗协会（C-IMT）支持下，2005年启动了两项国际多中心免疫反应监测质控研究，目的是对临床试验中的免疫监测提供质量保证，并减小试验差异，为完善免疫反应监测技术体系和质控标准、最终建立用于免疫治疗评价的指标奠定基础。
免疫反应与临床疗效的相关性：对于患者接受免疫治疗后的临床疗效是否与免疫反应直接相关，目前尚无定论。
尼吉曼（Nijman）等在p53多肽疫苗治疗卵巢癌的Ⅱ期临床试验中，用ELISPOT法检测p53特异性T细胞，结果未发现临床疗效与T细胞反应相关。而韦纳（Weiner）等在肽疫苗联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子±干扰素α2b治疗晚期恶性黑色素瘤的Ⅱ期临床试验中发现，出现特异性免疫反应患者的总生存（OS）期较无反应者显著延长。故在免疫治疗后，如何客观评价患者的免疫反应及其与临床疗效的相关性，尚须进一步研究证实。
关于疗效评价思考二：如何确定免疫治疗疗效评价的时间点？
对于传统治疗而言，常在治疗结束后即对临床疗效进行评价。而与细胞毒药物不同，免疫治疗常通过激活机体的免疫反应而产生抗肿瘤效应，这一过程（如活化T细胞、浸润到肿瘤局部、产生临床可测量的抗肿瘤效应）往往需数月甚至更长的时间。在免疫治疗临床试验中，有些患者最初表现为疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）或混合反应（MR），一段时间后才出现肿瘤缩小等反应（图2）。
多项免疫治疗随机对照研究结果均未得到预期效果，这也与疗效评价的时间点选择有关。斯莫尔（Small）等应用T细胞治疗晚期前列腺癌的研究显示，免疫治疗组与安慰剂组的卡普兰-迈耶（Kaplan-Meier）曲线在治疗后8个月才分离，即两组患者的生存率在该时间点才出现显著差异。CIC-CRI在2006年分析了当时已报告的免疫治疗临床试验，发现治疗组与对照组的生存曲线常在4-8个月甚至更长时间后才出现分离，该时间随治疗方法和病种不同而有所差异。
因此，免疫治疗疗效评价完全不同于细胞毒类药物，不仅需要更多的评价指标，还须观察更长的时间，这就需要对传统的疗效评价体系进行修改或建立新的评价体系。
关于疗效评价思考三：免疫治疗临床疗效评价体系及主要评价指标是什么？
与化疗追求近期出现完全缓解（CR）或部分缓解（PR）等反应不同，患者受益于免疫治疗的表现常为生存期或SD时间延长、生活质量改善等，这也符合现代肿瘤治疗理念，即从“除恶务尽”转变为“带瘤生存”。故应将患者的无进展生存和OS作为免疫治疗评价最主要的指标。
同时，CIC-CRI目前已提出免疫治疗相关疗效评价分类（irRC）体系，按照irCR（免疫相关性完全缓解）、irPR（免疫相关性部分缓解）、irSD（免疫相关性疾病稳定）和irPD（免疫相关性疾病进展）来评价疗效（表1）。
所有关于肿瘤负荷的评价均与基线进行比较，其中irPD与irCR、irPR相同，须在两个连续的时间点进行验证，这是因为最初的肿瘤体积增加可能是淋巴细胞浸润所导致，故须行第二次影像学检查加以验证，两次检查至少间隔4周。
irRC体系的提出可能为免疫治疗临床疗效评价提供了一种新工具，在抗CTLA-4单抗相关临床试验中，已观察到免疫反应与患者生存期延长相关。这一评价体系可能会揭示一些WHO标准外的重要的临床反应形式，而该体系也须行进一步临床研究验证。
总之，目前的研究提示：
① 除传统指标外，免疫反应也应被纳入免疫治疗的疗效评价体系；
② 传统WHO或RECIST标准并不适于免疫治疗疗效评价，须建立新的评价方法，并通过临床研究验证；
③ 患者的生存期和无进展生存期是评价免疫治疗疗效的最重要指标之一；
④ 在设计免疫治疗临床研究时，除考虑近期疗效外，更重要的是考虑远期疗效。对免疫治疗进行临床疗效评价，是该领域研究者必须面对的一个新课题，而建立科学的评价体系，对免疫治疗的发展和临床应用具有重要意义。
肿瘤免疫治疗的评价为什么不同于传统的细胞毒药物，这个图使我们一目了然
文/天津医科大学附属肿瘤医院生物治疗中心 任秀宝
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