庞大的数据库并不一定能让科学家解决长期的 COVID 谜团，部分问题在于长期 COVID 的定义，它与 200 多种症状有关，其严重程度从不方便到使人衰弱不等。该综合征可持续数月或数年，并且有重新出现的令人痛苦的倾向，有时在明显恢复后数月。
到目前为止，关于如何定义和诊断长期COVID 还没有达成一致意见。世卫组织于 2021 年发表的共识尝试并未受到患者倡导者或研究人员的欢迎，研究继续使用一系列标准来定义病情，其患病率的估计范围为 5-50%。
对这种复杂情况的研究需要足够大，以反映症状的范围以及年龄和急性 SARS-CoV-2 感染严重程度等特征的可能影响。
COVID-19血栓之谜愈演愈烈
紫色皮疹、腿部肿胀、血管堵塞和猝死...大大小小的血栓是 COVID-19 的常见并发症，近期，关于这种疾病对全身的影响的报道不断涌现，其中许多是由血栓引起的。来自荷兰和法国的研究表明，20-30% 的重症 COVID-19 患者会出现血栓。
尽管科学家们有一些合理的假设来解释这一现象，但随着死亡人数的上升，他们也只能先争先恐后地测试抑制血栓的药物来挽救生命。
当英国布里斯托尔的插画家霍桑在感染 COVID-19 后开始出现奇怪的症状时，她很希望这些症状不是由病毒引起的，最初的病是轻微的，并她已接种了三次疫苗。但几个月后，一些经常使人衰弱的症状开始持续出现：耳痛、耳鸣、充血、头痛、眩晕、心悸、肌肉疼痛等等。有些日子，她甚至虚弱得无法下床。
当她终于见到医生时，诊断结果是她一直害怕的：长期COVID。
这让她既无法解脱，也变得越来越绝望。
一些研究人员将血栓视为 COVID-19 的一个关键特征。但让科学家们感到困惑的不仅仅是它们的存在：它们是如何出现的？都柏林皇家外科学院爱尔兰血管生物学中心主任奥唐奈说：“这很不寻常。”
研究人员对漫长的 COVID 症状感到困惑：数百项研究试图解开其机制，但至今没有取得多大成功。
现在，一些科学家和越来越多的患有这种疾病的人一直在支持这种尚未得到证实的假设，即微小的、持续的血栓可能会限制流向重要器官的血液，从而导致人们经历的一系列奇怪甚至有风险的症状。
这种理论的支持者包括南非斯泰伦博斯大学的生理学家比勒陀利亚和英国利物浦大学的系统生物学家凯尔，他们认为，有关血栓的证据是不可否认的，他们希望对霍桑正在考虑的抗凝治疗进行试验。
但其他血液学家和 COVID-19 研究人员担心，对血栓假说的热情已经超过了数据。他们希望看到更大规模的研究和更有力的因果证据，因为担心人们寻求未经证实的、有潜在风险的治疗方法。
伦敦帝国理工学院的免疫学家奥特曼说，当谈到长期 COVID 时，“我们现在几乎连零散的证据都不足”，尽管大家都在努力尝试以某种共识将其放在一起，但依旧离期望太远了，这真的很令人不满意和沮丧的。”
凝血级联（Coagulation cascade）
比勒陀利亚和凯尔十年前就认识。比勒陀利亚一直在研究铁在血栓中的作用，他们观察到，在患有多种疾病的人身上，奇怪的、致密的血栓可以抵抗多年的分解。这项研究使他们发展了这样一种理论，即一些分子，包括铁、蛋白质或细菌细胞壁碎片有无可能会引发这些异常血栓？
血栓是一个复杂的过程，但其中一个关键因素是一种叫做纤维蛋白原的雪茄状可溶性蛋白质，它可以在血流中自由流动。当发生损伤时，细胞会释放凝血酶，将纤维蛋白原切割成一种称为纤维蛋白的不溶性蛋白质。纤维蛋白链环和纵横交错，形成一个有助于形成凝块和止血的网。
但他们发现在许多炎症条件下的血栓看起来不同。凯尔说，它们看上去是“可怕的、粘稠的、黑暗的”，“就像把意大利面煮糊了一样。”
凯尔和同事的研究表明，这是由于纤维蛋白的错误折叠，从而产生了自身的胶状“淀粉样蛋白”，不需要太多的错误折叠就可以引发灾难，就像朊病毒一样，这种传染性错误折叠的蛋白质会导致诸如克雅氏病等疾病。
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他们不仅在血栓障碍患者的血液中看到了这些奇怪的、密密麻麻的血栓，后来在一系列疾病中也观察到了这种现象，如糖尿病、阿尔茨海默病和帕金森病等等。但直到现在，这个想法从未获得过太多关注。
当 2020 年大流行爆发时，比勒陀利亚和凯尔几乎立即将他们的治疗方法应用于感染了 SARS-CoV-2 的人。他们比较了 13 名健康志愿者、15 名 COVID-19 患者、10 名糖尿病患者和 11 名长期 COVID3 患者的血浆样本。
通过对比发现，对于长期 COVID 和急性 COVID-19感染，血栓“比以前在糖尿病或任何其它炎症性疾病中发现的要多得多”。在另一项研究中，他们观察了 80 名长期 COVID 患者的血液，也在所有样本中发现了微血栓。
到目前为止，凯尔和他们的同事是唯一一个发表了关于长期 COVID 患者微血栓结果的研究小组。
但在未发表的工作中，英国谢菲尔德哈勒姆大学生物分子科学研究中心的神经科学家道尔顿和她的同事使用了一种稍微不同的方法，包括自动显微成像扫描仪，来计算血液中血栓块的数量，比较了 3 组约 25 人：从未故意感染过 COVID-19 的人、感染过 COVID-19 并康复的人以及长期感染 COVID-19 的人。
对比发现，所有三组都有微血栓，但那些从未患过 COVID-19 的人血栓数量则更少、更小，而患有长期 COVID 的人有更多的大血栓块。
先前被感染的那一组落在了中间，研究团队的假设是，SARS-CoV-2 感染会产生一阵微血栓，随着时间的推移（或康复）会消失；但在长期感染新冠病毒的个体中，它们似乎会持续存在。
微血栓之谜
这些微血栓来自哪里并不完全清楚。但比勒陀利亚和凯尔认为，SARS-CoV-2 用来进入细胞的刺突蛋白可能是感染长期 COVID 的人的触发因素。当他们将刺突蛋白添加到健康志愿者的血浆中时，仅此一项就足以促发异常血栓形成。
还有一些证据暗示可能涉及该蛋白质。在 6 月发布的预印本中，来自马萨诸塞州波士顿的哈佛大学的研究人员报告说，在长期 COVID 患者的血液中发现了刺突蛋白。
瑞典研究的另一篇论文表明，刺突蛋白中的某些肽可以自行形成淀粉样蛋白链，至少在试管中是这样。瑞典林雪平大学的蛋白质化学家、该论文的作者奈斯特伦说，这些错误折叠的链可能提供了一种模板。
一个位于加利福尼亚的研究小组发现，纤维蛋白实际上可以与尖峰结合。在 2021 年的预印本报告说，当这两种蛋白质结合时，纤维蛋白会加剧炎症并形成更难降解的血栓，但所有这些拼图如何组合在一起尚不清楚。
如果刺突蛋白是异常血栓的触发因素，那么就提出了一个问题，即含有刺突蛋白或制造说明的 COVID-19 疫苗是否也能诱发它们？
目前没有直接证据表明疫苗会导致血栓形成，但比勒陀利亚和凯尔已获得了南非医学研究委员会的资助来研究这个问题。
瑞典林雪平大学的蛋白质化学家、Nyström 的合著者马斯特伦表示，对疫苗提出安全担忧可能会让人感到不舒服。“我们不想过分危言耸听，但如果这是一个医疗问题，至少在某些人身上，那我们就必须解决这个问题。”
数据匮乏
研究人员已知道，患有 COVID-19 的人，尤其是重症患者，更容易出现血栓。这种病毒可以感染人体 100,000 公里血管内的细胞，引起炎症和损伤，从而引发血栓。
这些血栓可能具有生理作用。德国汉诺威医学院的病理学家乔尼克和他的同事研究了死于 COVID-19 的人体组织样本后发现了微血栓并看到毛细血管已经分裂，形成新的分支以试图保持富含氧气的血液流动。不利的一面是，分支会在流动中引入湍流，从而产生新的血栓。
其他几个顶级实验室已发现迹象表明，在某些人中，这种血栓趋势在最初感染后数月持续存在。都柏林三一学院的血液学家和血栓专家奥唐奈和他的同事发现，大约 25% 从 COVID-19 中康复的人有血栓增加的迹象，这些迹象“非常明显且不寻常”。
不太清楚的是，这种异常的血栓反应是否真的应该归咎于长期 COVID 的任何症状，“或者它只是与 COVID 相关的另一种不寻常现象吗？”奥唐奈说。
研究人员还观察到人体最小血管中的微型血栓。纽约市威尔康奈尔医学院的血液学家劳伦斯和他的同事检查了3名感染 COVID-19 的人的肺和皮肤样本，发现毛细血管被血栓堵塞了。其他包括由奥唐奈领导的研究团队，也报告了类似的发现。
病毒影响
为什么会发生这种血栓仍然是一个谜。一种可能性是 SARS-CoV-2 直接攻击血管内皮细胞。内皮细胞含有与病毒进入肺细胞相同的 ACE2 受体。并且有证据表明内皮细胞会被感染：瑞士苏黎世大学医院和马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院的研究人员在肾组织内的内皮细胞中观察到 SARS-CoV-2。
内皮细胞上的 SARS-CoV-2 和 ACE2 受体相互作用导致感染相关的血管损伤，从而激活血栓凝血机制和免疫反应
加拿大渥太华大学心脏研究所首席科学官彼得说，在健康个体中，血管是“一条非常光滑的管道”，衬里主动阻止血栓形成，但病毒感染会破坏这些细胞，促使它们大量生产触发这一过程的蛋白质。
病毒对免疫系统的影响也可能影响血栓。在某些人中，COVID-19 会促使免疫细胞释放大量化学信号，从而加剧炎症，这与通过多种途径的凝血和血栓有关。
此外，病毒似乎激活了补体系统，这是一种引发凝血的防御机制。劳伦斯的研究小组发现，COVID-19 患者的肺和皮肤组织中堵塞的小血管中布满了补体蛋白。所有这些系统，补体、炎症、血栓都是相互关联的。“在一些 COVID 患者中，所有这些系统都处于超高速状态。”
可能还有其他并非特定于 COVID-19 的因素在起作用。如住院的患者通常有许多凝血风险因素，他们可能是老年人或超重，可能患有高血压或糖尿病，他们可能有血栓的遗传倾向，或者正在服用增加风险的药物。
凯尔正在努力收集更多数据，然后再尝试正式发布这些结果。
但其他医生已经在使用一些药物来治疗长期感染新冠病毒的人。有些甚至提供了一种类似透析的程序，可以从血液中过滤纤维蛋白原和其他炎症分子。
对奥唐奈来说，这样的治疗还为时过早。他承认，一些长期感染新冠病毒的人容易出现血栓，但从一项小型研究跳跃到治疗大量患者“有点太早了”，他说。“对某人进行抗凝治疗并不是一件好事。这基本上是在干扰血液的凝结能力”，他说，这甚至可能使轻微的伤害危及生命。
凯尔说，他厌倦了等待就如何治疗长期 COVID 达成共识。“这些人正承受着可怕的痛苦和极度不适”。奥特曼理解这种挫败感。他几乎每天都会收到电子邮件，询问：“药物试验在哪里？为什么需要这么长时间？”但他认为，即使在大流行期间，研究人员也必须遵循这一过程。
竞相新疗法
即使研究人员开始弄清 COVID-19 患者的凝血是如何发生的，他们仍在努力测试旨在预防和破坏血栓的新疗法。
血液稀释药物是重症监护病房患者的标准护理，COVID-19 患者也不例外。但剂量是一个热议的问题。
纽约市西奈山医学院的研究人员报告说，接受血液稀释剂治疗的 COVID-19 机械通气住院患者的死亡率低于未接受血液稀释剂治疗的患者。但他们不能排除对观察结果的其他解释，高剂量使用这些药物是否存在风险？
波士顿贝斯以色列女执事医疗中心的科学家们已经开始注册一项临床试验，以评估一种更强大的血栓破坏药物，称为组织纤溶酶原激活剂 (tPA)。这种药物更有效，但比血液稀释剂具有更高的严重出血风险。
科学家们希望这些试验和其他试验能够提供必要的数据，帮助医生做出艰难的治疗决定。但又担心会出现大量“反应性药物”。
“人们正在根据当地和个人经历改变他们的治疗方法”，凯尔理解这种推动力，“但我们必须记住最重要的是首先不要伤害”。
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