新增《P药与新冠病毒感染后遗症风险》研究；
新增约翰霍普金斯大学公卫学院针对Al-Aly老师的专访（针对LC心血管负担研究）；
新增两处隐藏在附件深处的信息。
2022年9月24日第一次更新内容：
新增《新冠病毒感染症的长期神经系统不良健康状况》研究；
简而言之，Al-Aly老师团队的这个Long Covid研究系列，
最大的特点，也许是在研究设计方面经得起全方位多角度的严刑拷打。
具体来说：
首先他们家研究规模举世无双，背靠VA这座大靠山，所以动不动就是十万起步百万不多；
然后同样是因为VA这座大靠山，他们能够全面掌握受试者的各种急诊和门诊记录、各种客观诊断证据、详细处方药用量等多维度信息。以至于别人家需要搞多平台record linkage才能做到的事情，他们动动鼠标就搞定，因此可以最大程度地优化事后控制变量操作，而控制变量最能体现回顾性研究的含金量。
比如，以之前发表在Lancet的糖尿病研究为例子：
Al-Aly老师他们首先初步框出了624万在2019年期间使用过VHA医疗服务的老兵作为潜在受试者；
然后通过VA的医疗记录，他们又细化框出了28.5万例于2020年3月到2021年9月期间PCR实锤的新冠病毒感染病例（所以包含了除Omicron之外其他所有流行毒株）；
再然后，从以上感染者里面，他们进一步选出了27.2万例确诊后存活超过30天的病例（因为死了就没有LC了）；
接下来，他们回头从最开始初步框出的624万名潜在受试者里面安排了546万人作为同期阴性对照组；
他们觉着一个阴性对照组还不够，又从2017年使用过VHA服务的病历里面选取了615万人作为历史阴性对照组（这样做的目的是可以拿历史阴性组和同期阴性组做一致性分析，预先排除潜在的队列划分偏倚）；
初步确定人数之后，Al-Aly老师他们又根据糖化血红蛋白水平、国际疾病分类（ICD10）的糖尿病诊断记录，以及糖尿病相关药物的用药史等客观信息，剔除掉了在新冠感染之前一年就存在糖尿病风险的受试者（VA系统威武……）；
最终，三个组的人数分别为——新冠阳性组18万人、同期对照组412万人，以及历史对照组429万人（别吃惊，他们这个系列基本都是这个数量级的人数规模）；
之后他们又严丝合缝地调整了各种协变量，包括性别年龄肤色种族吸烟史基础病BMI等等，各种各位想得到的和想不到的都需要调整（这是回顾性研究的必要操作，通过事后调整变量，尽可能保证暴露组和对照组的一致性，而充分调整协变量的基础，正是充足的入组人数）；
他们还把受试者和对照组各种重新细分队列，比对各个subgroup之间的一致性——比如年轻人vs老年人、男vs女、白人vs黑人、打过疫苗的vs没打疫苗的，等等；
最后，在分好队列之后，他们试算了各种事件来作为阴性结局控制和阳性结局控制，再次验证了队列设计严丝合缝（详见下图）
说明一下：
为了保证队列划分严丝合缝，Al-Aly老师历次研究当中至少挑选过不下10种独立的标准来进行阴性结局控制和阳性结局控制；
比如，根据上表，Al-Aly老师他们比对了阳性组和对照组在意外受伤、癌症、有伤疤、安装或调试助听器、起搏器等装置，以及包扎伤口等独立事件的发生风险，而这些独立事件理应和新冠病毒感染没有显著相关性（如果相对发生风险为1，则阴性结局控制通过）；
此外他们还比对了阳性组和对照组在死亡、味觉/嗅觉丧失、脑雾等事件的发生风险（这些事件已经经过大量研究，所以新冠病毒感染导致的额外相对风险可视为已知项，如果相对发生风险跟已有研究结论相互印证，则阳性结局控制也通过）。
关于VA电子病历档案系统
各位，在上边儿的介绍里面，咱三番两次提到了VA这座大靠山~
那么VA到底是个啥？它又怎么成为Al-Aly老师这一系列研究的大靠山？
下面转帖一点简介，各位看看就明白啦：
太长不看版总结：
VHA=VA健康管理局=美国最大的综合医疗保健系统。
所以怪不得Al-Aly老师能做到十万起步百万不多……
——重点来了：
太长不看版总结：VA的电子病历档案系统是全美最大的整合式EHR，号称金标准……
（以上搬运的这篇介绍文章可能略老，不一定能反映VHA现在的情况）
VA系列LC研究的可外推性 更新！
VA系列LC研究受到质疑最多的地方，是VA用户的年龄偏大、性别以男性为主、种族以白人为主，BMI和吸烟比例也偏高。
因此有人认为，基于这样一个群体做出来的LC数据，不能外推到全人群。
下面简单解释一下。
首先，VA系列LC研究的中位数年龄差不多是58-60岁的样子，然后男性占比差不多90%。确实跟正常的人口结构有偏差。
然而问题在于，全球各地无数LC研究得出的共同结论是：
LC发病风险最高的年龄层是30-55岁的中年（根据年龄段划分标准不同略有出入）；
LC发病风险最高的性别则是MtF，其次是女性。
所以就算VA系列存在可外推性问题，凭着这个群体60岁左右的年龄和男性为主的性别，更有可能发生的结果，也是LC发病风险低估，而不是质疑者们普遍担心的高估。
更进一步来说，截至目前为止，Pubmed上浩如烟海的成人LC研究，从来没有发现不同年龄层、不同性别或不同种族之间，LC的发病机制和发病风险有什么定性的区别（后详）。
其次，俗话说得好，大力出奇迹~当规模大到一定程度之后，可外推性就根本不重要了——VA医疗系统使用者占了美国全人口比例的10%以上，也就是说，哪怕完全不外推，Al-Aly老师的这一系列LC研究仍然代表了好几千万人口，仍然是LC领域绕不开的大制作。
再次，如下图所示：
VA用户平均年龄58岁。
其中45岁以下占21.1%——按WHO定义，这个年龄段叫「青年」；
46-64岁的占41.2%——按WHO定义，45-59岁都是「中年」；
65岁以下的占比的62.3%。
88.7%为高中或以上学历；
54.9%的「退伍军人」仍在工作，3.6%虽然没上班但是正在积极找工作；
73.3%为结婚状态，并与配偶住在一起。
这叫什么，这不就是，一个社会的成熟稳定的中坚力量吗？
（这部分内容转自知乎@Luxenius老师，鸣谢！）
所以如上条所述，针对这个社会中坚人群的LC研究，其实不太需要考虑什么可外推性~
最后，上面简单提到一嘴，不同年龄层、不同性别或不同种族之间，LC的发病机制和发病风险并没有什么定性的区别……
这个结论是怎么来的呢？
就是Al-Aly老师他们自己长期搞一致性分析得出来的。
以下是Al-Aly老师接受JHU专访时的原话：
翻译翻译：
Al-Aly老师亲自上阵解说
各位，为了搞这个合订本，咱还特意搬运了Al-Aly老师一段宝贵视频。
在视频里，Al-Aly老师用深入浅出的语言解释了：
他们选择研究Long Covid的原因；
什么是Long Covid；
新冠后遗症vs流感后遗症；
以及，对未来的影响。
——比较长，但信息量不小，请耐心观看：
一切的起源
正如上边视频所述，Al-Aly老师他们开始搞一系列Long Covid研究的基石和起源，应该算是下面这篇发布在《Nature》的大作，
——请看：
简单来说，这项研究可以粗略地理解为是一次摸底调查，
Al-Aly老师他们在尽量无偏倚，尽量少做前提假设的情况下，通过使用高纬度表征手段，依靠高达7万多人的新冠病毒感染者和500多万人的阴性对照组，
统计出了新冠病毒感染事件可能导致的多种长期不良健康状况，
并且确认了新冠病毒感染和流感病毒感染的长期不良结局，在风险上和维度上都完全不同。
——具体请看（可能需要点开大图）：
（以上是各个器官代表性不良健康状况的发病风险比和维阿疾病负担）
总之，Al-Aly老师之后针对各个细分器官系统的专门文章，
其实都是这篇奠基之作的延伸和细化。
下面咱们开始一一接受。
感染新冠病毒后，续发其他病毒感染的相对风险比为4.42。
延伸阅读：《这都是刷论文不认真看附件的锅！》
❻ 肾
感染6个月之后，相对于阴性对照组，新冠组：
急性肾损伤的发病风险增加接近一倍（aHR 1.94）；
eFGR（肾小球滤过率）出现不同程度跳水的风险，增加三成到六成不等；
终末期肾病的发病风险增加快两倍（aHR 2.96）；
各种主要不良肾脏事件的出现风险增加接近七成（aHR 1.66）；
以上风险的增加程度跟新冠病毒急性感染期的严重程度相关；
不管是轻症、中症还是重症病例，感染新冠病毒之后eFGR降幅都会加速。
——新冠阳性组相对于阴性对照组的eFGR降幅对比：
糖尿病
新冠组相对于同期对照组，在确诊一年之后：
新发糖尿病的发病风险增加了40%；
使用降糖药物的风险增加了85%；
以上两条合并计算，则风险增加了46%。
新冠组相对于同期对照组，在确诊一年之后：
新发糖尿病的额外疾病负担为每千人13.46次；
使用降糖药物的额外负担为每千人12.35次；
以上两条合并计算，额外负担为每千人18.03次。
心血管疾病
新冠组相对于同期对照组，在确诊一年之后：
重大心血管疾病的发病风险翻了1.5倍出头，
随便什么心血管疾病的发病风险则翻了将近两倍
罹患重大心血管疾病的疾病负担，比同时期阴性对照组多了差不多25人次，
罹患随便什么心血管疾病的疾病负担，则要比同时期阴性对照组多了接近50人次
精神疾患
在确诊一年之后：
轻症病例相对于同期对照组罹患任意精神疾患的风险增加了1.40倍；
中重症病例相对于同期对照组罹患任意精神疾患的风险增加了3.43倍；
轻症病例相对于同期对照组需开具任意精神疾患相关处方药的风险则增加了1.86倍；
中重症病例相对于同期对照组需开具任意精神疾患相关处方药的风险则增加了5.02倍；
急性感染期相对于同期对照组无需住院的情况下，新冠组的任意精神疾患确诊风险是流感组的1.44倍；
急性感染期需住院的情况下，新冠组的任意精神疾患确诊风险是流感组的1.43倍。
突破性感染后的后遗症
详见：遍体鳞伤的美国老兵（这次是打完疫苗的Long Covid…）
突破感染组的全因死亡风险相对于对照组涨了1.53倍；
突破感染组出现任意后遗症症状的风险相对于对照组涨了1.59倍。
——请品鉴：
重复感染后的后遗症
全因死亡风险增加了两倍多，全因死亡的额外负担（绝对值）则增加了每千人每半年24人次；
神经系统后遗症
所有神经系统后遗症的相对发病风险增加42%，或每千人每年绝对疾病负担增加约71人次。
P药与后遗症 更新！
急性感染期使用P药，可以显著减少以下12类LC症候群当中10类的发生风险；
打包计算的话，P药减少LC发生风险的有效率是26%（但之前提到过，最好别偷这个懒，打包计算没啥意义，还是看具体类别的有效率吧）；
此外，P药还能减少感染后30天-90天期间的全因死亡风险，有效率48%；
以及，P药能减少感染后30天-90天期间的全因入院风险，有效率30%。
Omicron时代，针对VA用户，感染新冠病毒后罹患LC的风险为9.43%。
血脂问题 更新！
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