新靶点药物来了！肿瘤靶向治疗又向前迈进了一步！
4月22日，Immunomedics公司宣布，美国FDA已加速批准其ADC药物IMMU-132上市，用于治疗经治转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。Trodelvy是首款获得FDA批准治疗mTNBC患者的靶向TROP-2抗原的抗体偶联药物。这也是全球首款获得监管机构批准的靶向TROP-2的抗体偶联药物。TROP-2作为肿瘤新兴的靶向治疗位点，在各种人类上皮癌中高度表达，这意味着TROP-2同样可以像NTRK靶点一样实现跨癌种治疗。今天我们全面盘点下TROP-2靶点及代表药物在各个癌肿疗效。
TROP-2靶点与致癌
TROP-2属于TACSTD家族，是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2）、表皮糖蛋白1（EGP-1）、胃肠肿瘤相关抗原（GA733-1）、表面标志物1（M1S1）。研究人员对Trop-2的表达、作用和功能的关注由来已久。在1990年左右，研究人员已经发现抗Trop-2单克隆抗体可以与许多不同的癌症类型结合。
研究发现，与正常组织相比，TROP-2在各种人类上皮癌中表达更高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。Trop-2的过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用。此外，在乳腺癌等几种癌症中，Trop-2的高表达还被发现与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。
由于TROP-2在多种实体肿瘤中高表达的特性，研究者对此开发了多种ADC（抗体偶联物）型“杀肿瘤精准导弹”。
一.IMMU-132
Sacituzumab govitecan （IMMUNO-132）是一款新颖的全球首创ADC型 药物，由抗 TROP- 2 单抗和细胞毒 SN-38 组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，也是泛癌种的使用药物。
1.治疗三阴乳癌快速获批，三线有效率33.3%！成为首个TROP-2上市药物
此次获批三阴乳腺癌是基于ASCENT研究结果。该研究纳入了既往至少接受过2种标准化疗进展复发的晚期三阴乳癌患者，以1:1的比例随机分配到IMMUNO-132（10mg/kg）组或其他标准化疗组（艾日布林/吉西他滨/卡培他滨/长春瑞滨）。在 108例入组患者中，接受IMMUNO-132治疗的患者组ORR（客观缓解率）高达33.3%，其中包含2.8%的完全缓解率和30.6%的部分缓解率，远高于传统的化疗组疗效。37%的患者疗效评价为疾病稳定，仅有25.9%的患者出现了疾病进展。最佳的临床获益率高达45.4%，包含疾病稳定超过6个月的患者。到数据截至时，有6例患者临床疗效持续了12个月以上，最长的达到来了30.7个月。
中位PFS（无进展生存期）是5.5个月，中位OS（总生存期）为13个月。
IMMUNO-132的成功，为三阴乳癌的乏药时代打开一片曙光。33.3%的三线有效率及74.1%的疾病控制率（DCR），为经历过多种治疗后无药可选的三阴乳癌患者带来了强有力的挽救保障。还有两个IMMUNO-132治疗三阴乳癌后短期内疗效显著的临床案例，一起看看
这个晚期三阴乳癌患者既往接受过卡铂、卡培他滨、阿霉素，紫杉醇、长春瑞滨、伊沙贝酮和艾立布林7种治疗方案，IMMUNO-132治疗两个疗程后，肿瘤
缩小。
另一患者为晚期三阴乳癌肝转移，先前接受了紫杉醇和卡铂的治疗，IMMU-132治疗5个周期后，肿瘤明显缩小。
IMMU-132为三阴乳腺癌带来了靶向治疗药物，打破困境。更令人惊喜的是，目前国内也开展了相关的临床试验！
2. 后线保底治疗非小细胞肺癌控制率68%，就算是对PD1耐药也有效
TROP2在多种上皮性肿瘤如非小细胞肺癌中高表达，而且与生存期较短相关，这使TROP2成为一个理想的治疗靶点。一项单臂多中心的试验分析了47例经治的NSCLC患者，接受IMMU-132药8mg/kg或10mg/kg治疗。纳入的患者都经过多方案治疗失败，既往接受过的中位治疗线数为3。有7%患者是EGFR突变。有32%患者接受过EGFR靶向治疗，33%患者接受过PD1/PDL1免疫治疗。结果显示，67%的患者都出现了肿瘤缩小，ORR为19%，中位DOR（反应持续时间）为6个月。DCR（疾病控制率）为68%。
总人群的中位PFS为5.2个月，中位OS为9.5个月。在18例既往接受过PD1/PDL1单抗的患者中，ORR为14%，DCR为50%，5例疾病控制时间持续了4个月以上。
3. 治疗小细胞肺癌，高达60%的患者肿瘤会缩小
2013年，FDA曾授予IMMU-132治疗小细胞肺癌的孤儿药资格。IMMU-132治疗小细胞肺癌的疗效近期又在一项Ⅱ期临床试验中进行了验证。研究者共招募了53名晚期转移性小细胞肺癌（mSCLC）患者，这些患者此前平均接受过2种疗法的治疗，其中包括含铂一线治疗，但之后都产生了抗性。在50例可用于评估的患者中，60%的患者肿瘤缩小了。7例患者肿瘤缓解，ORR为14%，21例患者疾病稳定，中位缓解持续时间（DOR）为5.7个月，临床获益率为34%，中位PFS为3.7个月，中位OS为7.5个月
以下为一例64岁铂类化疗进展后的SCLC患者，使用IMMU-132治疗2个月后，肿瘤缩小了50%。
4. 治疗尿路上皮癌，ORR为34%
在一项单臂，开放标签的IMM U-132治疗经治转移性尿路上皮癌(UC)试验的中期分析中，这些患者经一线治疗期间获之后疾病进展。共纳入41人 。最佳反应: 2 例CR, 12例 PR, 13 例SD, 9例 PD。ITT人群中ORR为 34% (14/41)，中位DOR为12.6个月。临床获益率 (CR PR SD≥6 months)49%。中位 PFS: 7.1 months 。中位OS: 16.1 months。
5.IMM U-132在实体瘤中具有一定的疗效
一项研究共纳入178名患者，患者既往的中位治疗线数为三线。在150例归档组织中，免疫组化显示Trop-2阳性的有139例((93%)，适中到强表达水平的比例为82%。
除结直肠癌外，10mg/kg组的ORR更好：在68例可评估患者中，有15例达到客观反应，ORR为22%。而8mg/kg组中，50例可评估患者中，只有5例达到客观反应，ORR为10%。不同癌种的疗效如下图。
二、DS1062
另一个针对TROP2靶点的ADC型药在今年ASCO报道了数据。I期临床研究纳入了39例经治的晚期NSCLC患者，分别接受由低到高剂量的DS-1062a治疗。研究结果显示，4mg/kg及以上剂量DS-1062a有不错的疗效，ORR为40%，DCR为80%。
国内药企奋进！多种TROP-2药物在研
除了以上提到的IMMU-132和DS-1062外，还有许多TROP2药物正在开展临床试验。
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