心房颤动(房颤)是临床中最常见的一种心律失常，2010年全球房颤患者总数约为3 350万[1]。脑卒中是房颤最严重的并发症之一。Framingham研究显示房颤患者脑卒中的发病率是正常人的5倍[2]。与此同时，房颤卒中后再发卒中的可能性更高，病情也更严重，因此房颤卒中患者的二级预防显得尤为重要。与其他病因导致的脑卒中相比，房颤卒中二级预防过程中，应更关注出血事件、更重视诊疗过程中房颤的筛查、更需明确抗凝的获益、更侧重抗凝启动时机。本文将对这些要点逐一阐述。
1. 房颤脑卒中具有更高的复发率
2014年美国心脏协会/美国心脏病学会/美国心律学会(AHA/ACC/HRS)房颤患者管理指南推荐使用CHADS2、CHA2DS2-VASc评分来估计房颤患者的栓塞事件发生率[3]。在这两大评分系统中既往卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)均占大积分比重，提示评分高的患者再发栓塞事件概率极高。合并不同危险因素的房颤患者脑卒中的发生率也不尽相同。房颤患者合并既往卒中或TIA有较高的再发卒中风险，合并高龄、高血压、糖尿病的房颤患者再发卒中风险相对低[4]。
然而2014年AHA/(美国麻醉师协会)ASA卒中二级预防指南同时指出，CHADS2和CHA2DS2-VASc评分均低估了TIA或卒中病史，但无其他危险因素患者的栓塞风险[4-5]。如上所述，房颤卒中患者的卒中复发率、致死率、致残率均高，而CHADS2和CHA2DS2-VASc评分不能完全准确反映房颤卒中患者的卒中复发率，因此除非患者有禁忌证，房颤卒中患者必须进行卒中的二级预防。
2. 房颤卒中更关注出血事件
众多循证医学证据表明，与阿司匹林相比，口服抗凝药在很大程度上减少房颤患者的卒中发生率，提高生活质量，但使用抗凝药过程中发生的出血事件总是导致患者提前停药或减药。实际上停用抗凝药可能导致的栓塞风险远远超过使用抗凝药可能导致的出血风险[6-7]。
与新型口服抗凝药相比，使用维生素K拮抗剂(VKA)的患者有较大的出血风险，故而临床中应用多种积分系统评估患者的出血风险，主要应用于服用VKA的出血评估，如HAS-BLED评分有助于评价房颤患者的抗凝出血风险，评分0～2分属于出血低危患者，评分≥3分时提示出血风险增高[8]。2016年欧洲心脏病学会(ESC)房颤管理指南将出血风险划分为不可干预和可干预的风险两大类，既往卒中/TIA史属于不可干预因素之一，其他不可干预因素包括年龄、出血史、肝硬化等，可干预的因素包括：高血压(尤其收缩压>160 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa)、VKA治疗时国际标准化比值(INR)不稳定或治疗窗内时间(time in therapeutic range，TTR)<>[9]。对于高出血风险的房颤患者，指南指出临床医生不应停用抗凝药，而应尽力控制可干预的因素，降低其出血风险。下面介绍几种控制可干预因素的途径。
(1)控制血压：未控制的血压显著升高口服抗凝药治疗患者的出血发生率，因此高血压患者在口服抗凝药预防脑卒中的同时应根据指南严格控制血压[10]。
(2)限制饮酒：过量饮酒造成患者依从性变差、损伤肝功能、增加静脉曲张出血及重大创伤可能性，从而增加抗凝治疗的出血风险。因此口服抗凝药治疗的患者应严格限制饮酒。
(3)维持INR 2.0～3.0，TTR≥70%：TTR是评价VKA治疗效果的一项重要指标。当患者无法维持较高水平的TTR时，应考虑换成非维生素K拮抗剂口服抗凝药(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)治疗。NOACs的使用剂量应综合考虑患者的肾功能、体重、年龄等因素。
(4)避免合并使用抗血小板药及非甾类抗炎药：目前并没有明确证据证明抗凝药与抗血小板药物合并使用可减少卒中或心肌梗死的发生率，但合用明确会增加出血的概率，因此大部分房颤卒中患者应避免使用抗血小板药物。
3. 房颤卒中更重视诊疗过程中房颤筛查
胡大一等的一项多中心对照研究结果显示，中国房颤住院患者脑卒中伴发房颤的发生率为12.1%，且随年龄增长呈上升趋势，80岁以上卒中患者发病率约为32.86%[11]。
2015年'中国脑卒中防治报告' [12]指出缺血性卒中占卒中比例约80%。根据经典TOAST分型，缺血性卒中可分为5大病因：①大动脉粥样硬化性脑梗死；②小动脉闭塞或腔隙性脑梗死；③心源性栓塞；④其他已知病因的急性缺血性卒中：指罕见原因所致卒中，如非动脉粥样硬化性血管病变、高凝状态或血液疾病；⑤不明原因的卒中：无任何证据提示卒中病因。其中心源性栓塞可由多种心脏病导致，如房颤、急性心肌梗死的左心室血栓、心肌病、瓣膜性心脏病、人工心脏瓣膜等[13]。
缺血性卒中合并持续性或长程持续性或永久性房颤并不难诊断，但若合并阵发性房颤，特别是房颤发作不频繁时极易漏诊。发表在The Lancet Neurology上的一项荟萃分析回顾了卒中和TIA后的房颤诊断。研究将心脏监测方法分为4个连续的筛查阶段：急诊室、住院期间、首次随访、再次随访。最后荟萃分析显示多次筛查后发现卒中或TIA患者伴发房颤比例高达23.7%[14]。
《缺血性卒中/TIA患者合并心房颤动的筛查及抗栓治疗中国专家共识》[15]认为对于所有新发卒中/TIA患者，应联合多种方式共同筛查房颤。专家共识意见：所有新发缺血性卒中/TIA患者应常规进行针对房颤的病史询问、体检和12导联心电图检查，并尽可能开展至少24 h的连续心电监护以提高房颤的检出率。
4. 房颤卒中抗凝获益更大
2007年发表在American College of Physicians的一项荟萃研究分析发现，华法林较抗血小板更有效降低房颤患者的脑卒中概率。针对一级预防，每40例房颤患者接受抗凝治疗，就能减少1例卒中。针对二级预防，每14例房颤患者接受抗凝治疗，就能减少1例卒中[16]。房颤卒中患者极高的卒中复发率及显著的抗凝获益，除非患者有禁忌证，房颤卒中患者必须接受抗凝治疗作为二级预防。
然而目前临床上心源性栓塞口服抗凝药应用仍然不足。30%～50%的房颤卒中患者未接受口服抗凝药治疗，既往合并TIA的房颤患者接受该治疗的就更少了[17]。临床应用华法林抗凝有诸多不便之处，如治疗窗窄、多变的代谢水平、与多种食物药物相互影响、需定期检测凝血功能、剂量难调整等。而且，服用华法林治疗的房颤卒中患者即使维持INR在治疗窗内，其血栓栓塞及大出血的发生率仍较高，再发卒中的概率仍然显著[18]。
因此，非瓣膜性房颤卒中患者应接受更针对的口服抗凝药治疗。2012年发表在Stroke杂志上的一项荟萃分析，纳入房颤且存在卒中或TIA患者的随机对照Ⅲ期研究，比较华法林与NOACs的疗效与安全性，3项研究符合纳入标准，即RE-LY研究、ROCKET AF研究和ARISTOTLE研究。荟萃分析共纳入14 527例卒中或TIA患者，其中7 876例患者接受NOACs治疗，6 651例患者接受华法林治疗。结果显示与华法林相比，NOACs治疗组的卒中或系统栓塞事件、出血性卒中、全因死亡、颅内出血、大出血事件均明显减少。所以NOACs用于非瓣膜病房颤二级预防患者疗效及安全性更优[19]。
目前2014年ASA卒中/TIA二级预防指南、2016年ESC房颤管理指南、2014年HSFC卒中二级预防指南、2014年中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南均推荐NOACs用于卒中合并房颤的二级预防[9,20-22]。
5. 房颤卒中更注侧重抗凝启动时机
既往数据表明房颤卒中患者2周内(急性期)脑卒中的复发率平均每天为0.1%～1.3%[11]。此类患者急性期出血转化风险较高，更易合并硬膜外血肿、颅内出血等情况，所以与一级预防相比，二级预防不仅关注卒中的合并用药和剂量选择，更关注抗凝治疗的启动时机，抗凝获益更多，出血风险更少。
RAF研究共纳入1 029例急性卒中合并房颤患者，观察不同抗栓治疗对主要终点(复发性缺血性卒中/TIA以及全身性栓塞事件，90 d内症状性颅内出血以及脑外大出血事件)的影响[22]。研究结果表明单用低分子肝素及桥接治疗的患者发生事件的概率明显高于单用口服抗凝药组。研究在单独使用口服抗凝药治疗的患者中观察到最低风险，曲线表示最佳时间是卒中后第4～14天启用抗凝治疗，此时降低主要终点事件明显优于4 d之前及14 d之后治疗[23]。
那么临床上如何应用这些研究成果来指导房颤患者脑卒中或TIA的急性期抗凝呢？2016年ESC/EACTS房颤管理指南提出了根据美国国立卫生研究院脑卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)以及'1-3-6-12原则'指导临床抗凝(图1)。复查头颅CT或MRI排除颅内出血后，即可根据NIHSS评分开始考虑抗凝治疗。TIA患者在发病1 d后即可开始抗凝，NIHSS评分在8分以内、8～15分和>15分的患者分别在发病3、6、12 d后开始抗凝。在治疗过程中需多次复查头颅CT或MRI，以确定大面积梗死、出血转化高风险患者的恰当抗凝时间[9]。与VKA相比，NOACs在脑卒中急性期抗凝的颅内出血和出血性脑卒中发生率较低，因此可能患者更加获益[19]。
图1 2016年ESC/EACTS心房颤动(房颤)管理指南推荐'1-3-6-12'原则，房颤合并卒中/TIA患者需根据NIHSS评分进行抗凝[9]
6. 二级预防的口服抗凝药选择
目前新型口服抗凝药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群，Xa因子直接抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，其中利伐沙班和达比加群已在我国上市。
(1)利伐沙班：2016年发表在Stroke上的一项前瞻性研究，纳入60例房颤合并急性TIA或中度缺血性卒中患者，在症状发作14 d内给予利伐沙班治疗。试验中无主要终点事件发生，从而证实，轻中度心源性卒中/TIA患者应用利伐沙班治疗的早期(≤14 d)是安全的[24]。
(2)达比加群：RE-LY研究的亚组分析显示达比加群两组与华法林组疗效相当，但达比加群两组的大出血概率均明显低于华法林组。得益于RE-LY研究的成功，美国食品与药品管理局(FDA)批准达比加群成为首个获得批准的新兴口服抗凝药，并可用于非瓣膜病房颤患者的脑卒中二级预防[25]。
综上所述，与其他病因导致的脑卒中相比，房颤卒中患者的二级预防更要求临床医生对患者的栓塞风险及出血风险进行个体化评估，重视卒中的复发，系统性长期抗凝治疗及其时机的把握，同时与其房颤的病因治疗相结合，充分考虑患者社会经济背景，形成立体化、个体化治疗方案。
参考文献略
文章已刊登在《中华心律失常学杂志》2017年21卷4期
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