菠萝说
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本篇是菠萝聊肺癌的第17期，关于这次科普连载的详情，大家可以点击这里查看。
今天，我们来聊一聊肺癌预防和治疗中的前沿进展。
前面我们已经聊了很多肺癌的治疗，主要谈到的是化疗，放疗，靶向药物，以及PD-1/PD-L1免疫药物。
那么除了这些，关于肺癌的预防和治疗，还有哪些最新的前沿进展呢？今天咱们就挑几个菠萝最期待的来讲。
1：消炎药预防肺癌
纵观科学史，你会发现很多的重大突破，其实都是无心插柳，比如青霉素，就是因为做完实验忘记洗盘子搞出来的。搞科研，不仅需要智慧，还需要运气。
2017年最神奇的意外，我觉得当属诺华测试一款针对心血管疾病的新型消炎药ACZ885的时候，意外发现它居然有个显著副作用：大幅降低肺癌发生率和死亡风险！
ACZ885是一种抑制细胞因子蛋白IL-1ß的靶向药物。IL-1ß是一个重要的调节免疫系统的蛋白，活性过高的话，可能导致动脉粥样硬化等心血管问题。所以科学家想用ACZ885来阻止IL-1ß活性，抑制炎症发生，从而改善患者的心血管状况。
为了验证这个猜想，诺华在3期临床试验中招募了超过10000名患者！可谓下了血本。幸好，结果不错，在这项公司研发史上规模最大，持续时间最久的临床试验之一中，研究人员们发现与对照组相比，使用ACZ885的患者心脏病发作的相对风险下降了24%，心血管死亡风险下降了10%。
这当然是好消息，说明药物有效。
但还有彩蛋！
研究人员们在分析结果的时候，意外发现服用新药的患者，肺癌发病率居然大幅下降！
使用高剂量药物的患者，肺癌发病率下降了67%，低剂量组的发病率下降了39%。整体来看，使用新药的人，肺癌死亡率竟然下降了77%！
这简直是最让人欣喜的副作用！
目前对于ACZ885防癌背后的机制还不明确，主流猜想认为IL-1ß不仅引发心血管问题，还能诱导癌细胞的生长和转移，因此抑制它的药物也能防癌抗癌。
由于这是意外发现，无法作为证据直接用于上市申请，因此药厂已经递交申请，正式启动专门评估药物预防肺癌风险的3期临床试验。
如果成功，将是癌症预防史上的里程碑事件！
非常值得期待！
2：BRAF突变肺癌治疗
非小细胞肺癌中通常检测的突变是EGFR，ALK，ROS1等，主要是因为它们有对应的靶向药物。对于其它肺癌突变，知道了也没有好的针对性疗法，价值很有限。
BRAF突变就曾经是这样没啥价值的突变。
科学家早就知道，部分非小细胞肺癌患者携带一种特定的BRAF V600E突变，也就是BRAF基因的第600个氨基酸，从V变成了E。但一直以来，针对它的临床研究一直未能取得突破，虽然有针对BRAF的靶向药物，但单独使用的时候，效果不佳。
但最近发表于《柳叶刀.肿瘤学》的一项研究发现，当把BRAF靶向药dabrafenib，和另一种靶向药trametinib组合使用的时候，BRAF V600E突变的晚期肺癌患者，疾病控制率达到为79%！其中4%肿瘤几乎完全消失，59%肿瘤显著缩小，16%大小稳定。
重要的是，患者的无进展生存期和总生存期都显著延长。
正因为如此，这个靶向药物组合已经被FDA批准上市，用于BRAF突变肺癌患者的治疗。
由于通常BRAF突变不会和EGFR或ALK突变同时出现，因此对于非小细胞肺癌患者，如果确定没有EGFR和ALK没有突变，那么BRAF就值得检测。当然，如果经济条件允许，也可以考虑一次把肺癌常见基因突变都检测一遍，得到更全面的数据。
3：三代靶向药物对脑转移肿瘤展现显著效果
针对EGFR和ALK突变肺癌，都已经出现了第3代靶向药。EGFR的3代药物泰瑞沙已经上市，ALK的3代药物劳拉替尼（Lorlatinib）也已经在临床展现了良好效果，预计很快就会上市。
这俩3代药物有俩共同特点：
1：对于不少对一代靶向药物耐药的患者有效。
2：对脑转移的患者效果显著。
第2点太重要了！
因为无论EGFR突变肺癌，还是ALK突变肺癌，不少患者后期都会出现脑转移，严重影响生活质量和生存时间。
不幸的是，一代的靶向药物，无论是EGFR的易瑞沙，还是ALK的赛可瑞，通过血脑屏障的能力都有限，因此杀伤转移到脑部的癌细胞效果很不好，通常都只能借助放疗，甚至手术来缓解患者症状。
但三代靶向药出现后，情况改变了！
泰瑞沙和劳拉替尼，这俩新药在设计过程中都考虑到了增加药物入脑能力，就是为了来对付脑转移。
临床试验结果让人欣喜。在临床试验中，EGFR三代药物泰瑞沙对付脑转移病灶有高达70%的客观缓解率（化疗为31%）。与化疗相比，泰瑞沙可显著延缓脑转移患者无进展生存时间（11.7 vs 5.6个月）。
虽然泰瑞沙主要是在对一代药物耐药的患者中使用，但其实不少专家都认为，如果在最开始诊断就伴随脑转，直接使用泰瑞沙效果应该是更好的选择。
劳拉替尼对付脑转效果看起来也比早期的ALK靶向药物好。
早期临床研究显示，劳拉替尼对脑内病灶客观缓解率可达50%左右，这给ALK突变患者带来了新希望。
4：联合免疫治疗显示价值
多个PD1和PD-L1抑制剂已经上市用于非小细胞肺癌治疗。但是，效果还不够好，原因是响应人群比例较低。临床试验中，单独使用PD1/PD-L1药物，客观缓解率通常仅仅在15%-20%之间，多数患者受益有限。
怎么办呢？
组合疗法。
其实从很早开始，癌症治疗就是组合疗法，比如化疗和放疗结合，手术和化疗结合等等。我们的目标就是找到1 1>2的机会。
抗癌药的使用也是组合居多，对于肺癌的化疗，通常就是两种化疗药物组合使用。靶向药物也是如此，前面刚提到，dabrafenib和trametinib两个靶向药联合使用，可以治疗BRAF突变肺癌。
免疫药物当然也可以组合。
现在特别火爆的研究领域，就是PD1 X组合疗法。这里的X可以是化疗，靶向药物，或者免疫药物。
PD1 化疗已经显示成绩，在用于特定亚型肺癌的时候，能有50%的客观缓解率，远超单独用PD1或单独用化疗。
大家最感兴趣的，是免疫疗法 免疫疗法。目前有上百个“PD1药物 另一种免疫疗法”的试验在进行。
最近已经一些让人兴奋的苗头。
比如，新型免疫药物，IDO抑制剂（Epacadostat）联合联合PD1药物，用于二线治疗非小细胞肺癌时，安全性好，而且总体客观缓解率提高到35%，疾病控制率（DCR）60%。
新型免疫药物，腺苷A2a受体拮抗剂（CPI-444），联合PD-L1药物治疗非小细胞肺癌时，疾病控制率达到71%。
新型免疫药物，白介素-10（AM0010），联合PD-1药物治疗非小细胞肺癌时，总体客观缓解率为38.5%，疾病控制率超过80%。
等等等等。
总而言之吧，面对肺癌，治疗是越来越精准，办法是越来越多。大家完全有理由保持乐观和积极的心态，多多学习，期待奇迹。
让我们一起努力，致敬生命！
—————— Q&A时间 ——————
读者姜*：PD1这么高大上的药物不是每个患者都能用上，想问下菠萝，类似的放化疗后，NK细胞回输对于防止癌症复发有帮助吗？
菠萝：虽然有一些动物模型试验显示，扩增NK细胞回输对抗癌有一定帮助，但人体临床试验结果还不知道。因此无法下结论，无论商家怎么说，目前都只能当做疗效未知，风险自负的临床试验。
肺癌知识问答
第17期
PD1/PD-L1抑制剂是一类很火爆的免疫疗法药物，在一些肺癌中也展现了相当的疗效，下面哪一个药不属于PD1/PD-L1抑制剂？
A：Imfinzi
B：Opdivo
C：Keytruda
D：Tecentriq
E：Yervoy
答案见下期“菠萝聊肺癌”。
请大家在评论区留言作答。每两期我们会统计一次，并从这两期知识问答都答对的读者中，随机挑选两名幸运读者，送上菠萝亲笔签名的新书《癌症·新知：科学战胜恐慌》一本。欢迎大家踊跃参加~~
上期答案：D（PAX3）。KRAS，BRAF和EGFR基因的突变属于非小细胞肺癌中常见突变。PAX3是和肌肉发育相关的基因，主要在罕见的儿童癌症，横纹肌肉瘤中发生突变。
大家继续加油，我们在评论区等着你！
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参考文献：
1：Effect ofinterleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patientswith atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind,placebo-controlled trial. Lancet, August 27, 2017
2：Dabrafenib plustrametinib in patients with previously treated BRAFV600E-mutant metastaticnon-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial, LancetOncol. June 6, 2016
3：Osimertinib orPlatinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2017;376:629-640
4： Efficacy and safetyof lorlatinib in patients (pts) with ALK non-small cell lung cancer (NSCLC)with one or more prior ALK tyrosine kinase inhibitor (TKI): A phase I/II study.J Clin Oncol. 2017;35(Suppl 15):9006.
5：Efficacy and safetyof epacadostat plus pembrolizumab treatment of NSCLC: Preliminary phase I/IIresults of ECHO-202/KEYNOTE-037. Journal of Clinical Oncology 35, no. 15_suppl(May 2017) 9014-9014.
6：Safety and clinicalactivity of adenosine A2a receptor (A2aR) antagonist, CPI-444, in anti-PD1/PDL1treatment-refractory renal cell (RCC) and non-small cell lung cancer (NSCLC)patients. Journal of Clinical Oncology 35, no. 15_suppl (May 2017) 3004-3004.
7：Efficacy, safety,and immune activation with pegylated human IL-10 (AM0010) in combination withan anti-PD1 in advanced NSCLC. Journal of Clinical Oncology 35, no. 15_suppl(May 2017) 9091-9091.
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