前言
胰腺癌是一种在遗传学上具有挑战性的复杂疾病，平均每个肿瘤细胞存在63个突变。基因的异质性或靶标的表达使其成为难治的疾病。因此，在癌症整体发病率和死亡率正在下降的今天，胰腺癌却逆风飞扬，仍在上升。以美国为例，在2016年，估计有53,070名美国人被诊断为胰腺癌，41,780人死于该疾病。胰腺癌从美国癌症相关死亡主要原因的第四位上升至第三位，甚至超过了乳腺癌。但这还远远没有结束，预计到2020年，胰腺癌将超越结肠直肠癌，跃居成为美国癌症相关死亡原因的第二位。
胰腺癌市场的全球收入预计将在未来几年内持续增加。2014年，胰腺癌药物的市场价值为17亿美元，预计到2021年将上升至29.2亿美元。由于FDA批准的胰腺癌治疗药物有限，因此胰腺癌药物市场最近一直被Abraxane (Abraxis BioScience)所占据。Abraxane的销售额从2012年的2100万美元跃升至目前的9.5亿美元，占据的市场份额高达60％。然而，随着多种新型分子靶点药物的上市，该现象预计可能将改变。但是这最终仍将取决于多种因素，包括目前仍然存在的临床疗效和产品成本问题。
由于大多数胰腺癌晚期患者无法进行手术，因此化疗是许多胰腺癌患者的唯一治疗选择。
传统的核苷类似物吉西他滨，自20世纪90年代后期以来一直是胰腺癌(PC)治疗方案的中流砥柱。最近，厄洛替尼或白蛋白紫杉醇联合吉西他滨的疗法已经显示出一定的生存获益。尽管目前我们采用最好的治疗方法，但胰腺癌的中位生存期仍然在6个月左右，这将促使我们去不断寻求更有效的治疗方案。
目前对于胰腺癌治疗药物开发方面仍存在着各种潜在的问题，例如：尽管胰腺癌是导致癌症相关死亡的第四大原因，但却仅仅受到有限的关注，研发经费的投入也远远落后于其他癌症。虽然胰腺癌的生物学已经被充分研究，但新分子靶点的确定进展却很缓慢，为此申报的候选药物很少，这可能是由于其遗传的复杂性所致。另外由于IV期疾病存活时间短，很难有机会测试任何可能的免疫疗法或所有疗法的有效性。
笔者旨在通过此文为读者透视目前正在开发中的新型胰腺癌药物疗法，包括细胞周期抑制剂、基质调节剂和缀合疗法，及其临床研究进展。
正在开发中的新型胰腺癌药物疗法及其临床研究进展
根据之前的研究经验，探索胰腺癌治疗靶点的关键，不仅仅在于针对胰腺癌自身，还应包括基质、免疫系统、血管和细胞分裂等。目前正在开发中的新型胰腺癌药物疗法及其临床研究进展如下。
1.药物靶点：KRAS
作用机制：
Ras失调导致RAF/MEK/ERK和PIK3/AKT通路的活化，最终导致细胞生长和增殖不受控制。
在数种癌症类型中，Ras突变是常见的。但胰腺癌似乎特别是Ras驱动的，因为已经显示高达90％的病例中存在该原癌基因的突变。
临床概况：
到目前为止，大多数策略都针对这种蛋白的翻译后修饰，主要是法尼基化。
小分子法尼基转移酶竞争性抑制剂Tipifarnib (R115777)未能显示出单药治疗或与吉西他滨联合治疗的益处。
后来发现Ras可以交替进行香叶酰化，有效地绕过Tipifarnib的抑制作用。
2.药物靶点：RAF/MEK/ERK
作用机制：
由于试图调整RAS本身并不成功，所以将目标转向瞄准其下游效应物。而促分裂原/细胞外信号相关激酶(MEK)正是促进K-RAS介导的肿瘤细胞增殖和存活的下游激酶。
曲美替尼(Trametinib)和Selumetinib的临床失败似乎说明对多个下游途径的阻断可能需要更显著抑制异常RAS信号的传导。
临床概况：
在II期临床试验中，口服MEK抑制剂曲美替尼与吉西他滨联用时，对OS或PFS无改善。
另一种口服MEK抑制剂Selumetinib，与卡培他滨相比，对吉西他滨耐药患者的生存率也没有显著影响。
目前正在进行Selumetinib联合厄洛替尼治疗难治性APC的II期临床试验。
其他MEK抑制剂包括Pimasertib和Refametenib，目前正在进行与吉西他滨联用的临床研究。
MSC1936369B(另一种MEK抑制剂联合吉西他滨作为APC的一线治疗药物)的II期临床试验已经完成，结果尚未公布。
3.药物靶点：PI3激酶/Akt/mTOR
作用机制：
PI3K/Akt/mTOR通路产生复杂的促有丝分裂级联反应，在肿瘤增殖和存活中发挥重要作用，并且在Ras下游发挥作用。
当被激活时，PI3K产生磷酸化的磷酸肌醇，其结合并激活Akt。活化的Akt调节几种调节蛋白(包括mTOR)的表达，最终促进细胞的增殖和抗凋亡。
该途径在胰腺癌中的上调可能涉及多种机制，包括KRAS的过表达、PTEN表达的改变和PI3K的天然抑制剂。
临床概况：
小分子PI3K抑制剂Rigosertib在III期临床试验(ONTRAC试验)中与吉西他滨联合进行了一线治疗转移性胰腺癌的评估。不幸的是，中期分析发现缺乏获益，研究提前终止。
另一种PI3K抑制剂BKM120与mFOLFOX-6主链结合时显示出毒性显著增加，阻止了进一步的研究。
最近完成了小分子AKT抑制剂MK2206联合Selumetinib (MEK1/2抑制剂)治疗转移性胰腺癌患者的II期临床试验，临床试验中与m-FOLFOX进行对比，但结果尚未公布。
针对无法手术切除患者的MK2206与Dinaciclib(一种循环系依赖性激酶抑制剂)联用的I期临床试验目前正在进行中。
在吉西他滨耐药的胰腺癌患者中，口服mTOR抑制剂依维莫司未能显示出显著的临床益处。
一项针对既往治疗失败的胰腺癌患者的依维莫司和厄洛替尼联用的II期临床试验研究，由于无效而被提前终止。
依维莫司联合索拉非尼以及依维莫司加吉西他滨的II期临床试验也已完成，结果尚待确定。
另一项mTOR抑制剂Temsirolimus与吉西他滨联用的I期临床试验显示出明显的毒性。Temsirolimus治疗局部晚期和转移性胰腺癌的II期临床试验结果尚未公布。
4.药物靶点：HER2信号通路
作用机制：
与EGFR一样，HER2是ErbB酪氨酸激酶家族的成员。胰腺癌亚群细胞会过度表达HER2。
该靶点在异种小鼠模型中出现了有希望的结果。
临床概况：
在HER-2/neu过度表达的转移性胰腺癌患者中，评价单克隆抗体曲妥珠单抗(Trastuzumab)与吉西他滨联用的治疗效果。不幸的是，联用治疗的中位OS为7个月，与吉西他滨单用疗法的公认值非常相似。
II期试验开始评估曲妥珠单抗联合厄洛替尼治疗转移性APC。但是，这项研究的招募状况仍是未知的。
5.药物靶点：表皮生长因子受体(EGFR)
作用机制：
EGFR是受体跨膜酪氨酸激酶ErbB家族的成员，并且通过包括RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR途径在内的多种机制来增加细胞增殖、存活和血管生成。
EGFR由大多数胰腺癌细胞过度表达，并与预后不良相关。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼是第一个与吉西他滨联用的可以延长生存时间的药物。这也促使了一些其他EGFR靶向药物的开发。
临床概况：
在EGFR单克隆抗体抑制剂西妥昔单抗在III期临床试验中，与吉西他滨单药治疗相比，未能显示显著改善生存率(6.3个月 vs. 5.9个月；p=0.23)。
尼妥珠单抗(Nimotuzumab)是另一种与吉西他滨联用的EGFR单克隆抗体，在II期临床试验中，与单独使用吉西他滨相比，OS显著改善(8.7个月 vs. 6.1个月)。III期试验已于2015年完成，但结果仍待确认。
在II期试验中评估了帕尼单抗(panitumumab)和厄洛替尼(erlotinib)联合吉西他滨的双EGFR抑制效果。与厄洛替尼-吉西他滨相比，三联疗法对OS的改善趋势没有显著影响(8.4个月 vs. 4.0个月；p=0.077)。然而，严重毒性却显著增加(61％ vs. 30％；P=0.003)。
阿法替尼(Afatinib)和达克替尼(Dacomitinib)是两种新的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，目前正在临床试验中进行评估。
6.药物靶点：JAK/STAT抑制剂
作用机制：
JAK/STAT通路是一种高度多效的信号转导级联反应，是许多细胞因子的主要信号转导机制。
简而言之，细胞表面受体的激活增加了相关的JAK蛋白的活性，其继续激活潜在的细胞质转录因子STAT。激活的STAT二聚化并转位至细胞核，刺激几个靶基因的转录。
临床概况：
Ruxolitnib是小分子JAK1和JAK2抑制剂。一项随机、双盲的II期临床试验(RECAP)，比较了Ruxolitnib与安慰剂联合卡培他滨治疗转移性胰腺癌的有效性。主要终点是OS，但在整个研究人群中没有观察到显著的改善。然而，亚组分析显示，Ruxolitnib对C反应蛋白(CRP)水平升高(>13mg/L)的患者有显著的益处。在这一组中，Ruxolitinib组的3个月和6个月生存率分别为48％和42％，安慰剂组分别为29％和11％。这一类患者可以继续使用Ruxolitnib；然而，对于这种药物进一步研究已经终止。
7.药物靶点：胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)
作用机制：
IGF-1R在胰腺癌中高度表达，并且通过KRAS依赖性和非依赖性机制在下游的多种途径发挥的作用，以促进细胞增殖和存活。
临床概况：
在II期临床试验中，与吉西他滨单药治疗相比，抗IGF-1R单克隆抗体Ganitumab联合吉西他滨的6个月生存期略有改善(57％ vs. 50％)，不幸的是，III期GAMMA试验中未能复制这些结果。另外PFS或OS没有改善，基于治疗前血清生物标志物水平的分层也没有改善。
另一种针对IGF-1R的单克隆抗体Dalotuzumab与吉西他滨和厄洛替尼联用的II期临床研究正在进行中。早期数据提示三联疗法的部分有效性较高(25％ vs. 20％)
8.药物靶点：血管内皮受体通路(VEGF)
作用机制：
VEGF及其受体是正常细胞和肿瘤细胞血管生成的主要调节剂。
VEGFR2在胰腺癌细胞中持续过表达，并被认为是胰腺癌中血管生成的主要驱动因子。
临床概况：
已经广泛研究了几种不同类型的VEGFR抑制剂，包括贝伐单抗(单克隆抗体)、阿西替尼(小分子抑制剂)和阿柏西普(重组VEGFR融合蛋白)。
在联合吉西他滨或联合吉西他滨 埃罗替尼时，均未能在III期临床研究中显示OS或PFS的增加。
9.药物靶点：转化生长因子-β (TGF-β)
作用机制：
TGF-β是由几乎所有细胞谱系分泌的同源二聚体肽，并且在细胞外基质中以蛋白结合的无活性形式被螯合。
在微环境水平上，TGF-β似乎单方面有利于癌变，因为其促进了结缔组织间质反应，这是胰腺恶性肿瘤的标志，并且是其导致高死亡率的主要原因。因此，抑制TGF-β已经成为胰腺癌的潜在治疗靶点。
临床概况：
抑制TGF-β2表达的反义寡核苷酸Trabedersen和小分子TGF-β受体抑制剂Galunisertib均在I/II期临床研究中显示出提高了生存率。
Galunisertib仍在进一步的临床研究中。
10.药物靶点：血小板衍生的生长因子(PDGFs)
作用机制：
PDGFs是一组四种小型糖蛋白，其会二聚化并激活PDGF(跨膜酪氨酸激酶)受体中的三种异构体之一。由此产生的信号级联会刺激血管生成和细胞迁移。
PDGF已经涉及到了几种恶性肿瘤的发作；然而，它在胰腺癌中的作用仍然存在争议。
临床概况：
舒尼替尼(Sunitinib)是一种PDGFR抑制剂，同时也是VEGFR、KIT、RET和FLT3抑制剂，但未能增加吉西他滨治疗后进展期胰腺癌患者的生存率。然而，在吉西他滨治疗后作为维持治疗时，舒尼替尼组在6个月时显著改善PFS(观察组为22％ vs. 3.6％)。舒尼替尼组的2年OS也显著增加(23％ vs. 7％)，但这种差异没有统计学意义。
11.药物靶点：透明质酸(HA)
作用机制：
HA是一种糖胺聚糖，在晚期胰腺癌中，HA生成的增加与肿瘤的生长和转移相关。
HA的作用机制可能是多因素的，包括通过生成物理屏障来增强基质的耐药性，以及降低肿瘤血管分布。
临床概况：
已显示聚乙二醇化的重组人透明质酸酶PEGPH20具有增加高水平HA肿瘤周围基质的药物传递作用。
在PEGPH20加白蛋白紫杉醇/吉西他滨与白蛋白紫杉醇/吉西他滨对比的的II期临床试验中，对于IV期胰腺癌，PEGPH20组显示出PFS的增加(9.2个月 vs. 6.3个月)。
12.药物靶点：基质金属蛋白酶(MMPs)
作用机制：
MMPs是一组在细胞外基质重塑中起重要作用的内肽酶。
在胰腺癌中，MMPs由肿瘤和间质细胞共同产生，其表达与肿瘤转移率的增加和肿瘤侵袭相关。
临床概况：
在III期临床研究中，与吉西他滨相比，两种MMP抑制剂(Marimastat和Tanomastat)未能显示出优势。
13.药物靶点：Hh抑制剂
作用机制：
Hh途径最初被确定为胚胎发育的重要调节因子；然而，它最近与包括胰腺癌在内的几种恶性肿瘤的发生相关联。
在胰腺癌中，Hh信号传导似乎仅限于基质，Sonic Hedgehog (SHh)诱导的小鼠模型中产生了促结缔组织反应，这使其成为抗肿瘤治疗的可行靶标。
临床概况：
小分子SHh抑制剂IPI-926在早期研究中显示出增加肿瘤血管分布以及吉西他滨的瘤内浓度。I/II期研究调查了IPI-926联合吉西他滨与吉西他滨单药治疗的有效性。研究被中止了，主要是由于中期分析显示IPI-926臂的mOS小于6个月，这与吉西他滨单药治疗的mOS接近。
另一种小分子SHh抑制剂Vismodegib (GDC-0449)与白蛋白紫杉醇和吉西他滨联用的II期临床研究，显示缺乏阳性的结果。Vismodegib与吉西他滨联用的另一个II期临床试验目前仍在进行中。
14.药物靶点：白蛋白结合型紫杉醇
作用机制：
复杂的肿瘤微环境和致密的间质是胰腺癌的标志，也是有效治疗的最大障碍之一。
白蛋白紫杉醇(Abraxane，Abraxis BioScience)是一种与白蛋白结合的紫杉醇，其试图穿透这种密集的基质屏障。虽然确切机制尚不清楚，但一般认为白蛋白紫杉醇利用了肿瘤微环境中白蛋白亲合力的增加。
胰腺肿瘤在微环境中的成纤维细胞过度表达的分泌蛋白呈酸性且富含半胱氨酸(SPARC)，其会与白蛋白紫杉醇中的白蛋白相结合，进而将紫杉醇浓缩在肿瘤位点。
临床概况：
在与吉西他滨联用的I / II期临床研究中，白蛋白紫杉醇的客观缓解率(ORR)为48％，中位OS为1年以上。
在随后的白蛋白紫杉醇联合吉西他滨治疗转移性胰腺癌的III期MPACT试验中，与吉西他滨单药治疗相比，联合治疗显著改善了中位OS(8.5个月 vs. 6.7个月；HR=0.72；p<0.001)。
联合治疗组的PFS(5.5个月 vs. 3.7个月)，ORR(23％ vs. 7％)和1年生存率(35％ vs. 22％)更高，而两组与毒性相关的死亡率相似。因此，2013年FDA批准白蛋白紫杉醇加吉西他滨作为转移性胰腺癌的一线治疗药物。
15.药物靶点：PEP02 (MM-398)
PEP02 (MM-398)是伊立替康的纳米脂质体。在针对吉西他滨难治性转移性胰腺癌患者的II期临床研究中，PEP02的中位PFS为9周，OS为21.6周。
在多国进行的III期NAPOLI-1试验中，417例接受吉西他滨治疗的转移性胰腺导管腺癌患者随机接受PEP02 氟尿嘧啶 亚叶酸，PEP02单药和氟尿嘧啶 亚叶酸。研究发现，PEP02 氟尿嘧啶 亚叶酸组的中位OS从4.2个月延长至6.1个月。因此FDA批准PEP02 氟尿嘧啶 亚叶酸为第一个治疗转移性胰腺癌的二线治疗方案。
16.药物靶点：EndoTAG-1
作用机制：
虽然胰腺癌不属于过度血管性的，但是已经显示胰腺癌具有微血管病灶，并且通常会过表达多种血管生成因子。
EndoTAG-1是嵌入紫杉醇颗粒的阳离子脂质体。与正常脉管系统不同，肿瘤内皮由于缺乏糖蛋白涂层，进而会形成具有较大负电荷的细胞表面。因此带正电荷的脂质体会通过这种离子间的相互作用而结合，靶向集中在肿瘤环境中。
临床概况：
在II期研究中，与吉西他滨单用相比，EndoTAG-1显示出改善的中位OS (9.3个月 vs. 6.8个月)和PFS (4.4个月 vs. 2.7个月)。
EndoTAG-1与吉西他滨联用的III期临床研究正在进行中。
17.药物靶点：曲妥珠单抗Emtansine (T-DM1)
作用机制：
尽管已经有文献证明胰腺癌倾向于过量表达HER2，但是靶向这种蛋白的药物迄今尚未获益。
曲妥珠单抗Emtansine (T-DM1)是一种新开发的单克隆抗体曲妥珠单抗和美登素1 (DM1)衍生物(一种微管组装抑制剂)的缀合物。在与细胞外HER2结构域结合后，TMD1复合物被内吞，并在溶酶体中降解。然后将活性DM1释放到细胞中，从而抑制微管组装。
临床概况：
当曲妥珠单抗联合吉西他滨时，预先选择表达HER2的肿瘤患者在III期临床研究中未能显示存活获益。据推测，未能获益部分是由于胰腺肿瘤细胞与其他肿瘤(例如曲妥珠单抗可有效治疗的乳腺癌)细胞相比，HER2的表达较低。
临床前研究显示吉西他滨诱导HER2表达增加，这可能表明吉西他滨和曲妥珠单抗联合疗法的强大协同作用。目前正在进行II期研究，以研究曲妥珠单抗emtansine在HER2阳性APC中的疗效。
T-DM1似乎比曲妥珠单抗更有效，因为T-DM1已经显示出对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌和胃癌出现响应。
18.药物靶点：肿瘤缺氧
作用机制：
包括胰腺癌在内的几种肿瘤会产生局部缺氧的肿瘤环境，这与已经恶化的预后和对传统化疗耐药性的增加有关。这是由于传递到肿瘤部位的药物递减和缺氧细胞的静止时间增加所致，使得它们可以内在地抵抗靶向肿瘤增殖的治疗。
临床概况：
Evofosfamide (TH-302)是在低氧环境中选择性活化的溴-异磷酰胺氮芥的前体药物，靶向作用于这种低氧抗性。
在I/II期临床研究中，与吉西他滨单用相比，TH-302联合吉西他滨改善了APC患者的PFS和肿瘤反应治疗。
但在III期MAESTRO研究中发现，与吉西他滨单用相比，TH-302/吉西他滨联用对于OS无显著性差异(mOS 8.7个月 vs. 7.6个月；p=0.059)。
19.药物靶点：自噬
作用机制：
自噬是细胞在压力或饥饿期间回收资源的分解代谢过程。
最近已经显示RAS驱动的癌症依赖于自噬上调来导致肿瘤的发生。在RAS驱动的人类癌细胞系中，下调自噬基因可以抑制肿瘤细胞增殖。
临床概况：
羟氯喹(Hydroxychloroquine)是一种自噬抑制剂，目前正在进行几项II期临床试验，探索羟氯喹与吉西他滨和Abraxane联用，术前与吉西他滨和白蛋白紫杉醇联用来治疗胰腺癌的有效性。
结论
在过去几年中，胰腺癌的发生和存活的复杂机制不断被阐明。现在很清楚，癌细胞与周围基质之间存在复杂而强大的相互作用，这可能会增加癌症的生长和对传统抗肿瘤药物的耐药性。这种认识已经推动了从细胞周期抑制剂到细胞外基质蛋白调节剂的许多潜在药物靶点的发现。正是由于我们对胰腺癌生物学的认知取得了很大的进步，许多新型药物和生物制品已经正在处于研发管线中。我们希望看到许多有前途的胰腺癌新疗法将在未来几年内能够在在临床上有优异的表现而获批上市，以使更多的胰腺癌患者受益。
参考文献
Robert Matera &Muhammad Wasif Saif (2017) New therapeutic directions for advanced pancreatic cancer: cell cycle inhibitors, stromal modifiers and conjugated therapies, Expert Opinion on Emerging Drugs, 22:3, 223-233, DOI: 10.1080/14728214.2017.1362388
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