导语 地高辛作为古老的强心药物，至今已经有232年的历史 来源：壹周冠脉
紫花洋地黄，图片来自太平洋摄影博客
地高辛作为古老的强心药物，至今已经有232年的历史，并且现在仍然广泛应用于各种疾病导致心衰的治疗。从上药理学课开始，一直听到的是地高辛不能降低死亡率的论断。仅仅是不能降低死亡率吗？
18世纪80年代，英国内科医生威廉韦瑟林（William Withering, 1741-1799）听说，有一位老妇人握有治疗“水肿病”的秘方，于是便前去拜访，而老妇人也毫无保留地将配方悉数告知。这配方中有20余种药物，但经过威廉韦瑟林的研究，只有紫花洋地黄一种成分起作用。1785年，他发表了《洋地黄与实际医疗应用》，洋地黄长达232年的应用开始了【1】。
地高辛分子式，来自Wikipedia
简要回顾一下地高辛的作用原理。地高辛通过抑制心肌细胞Na-K-ATP酶的活性，影响Na从内至外的转运，间接影响了Na-Ca交换，使得心肌细胞内Ca潴留，增加与TnC的结合率来达到正性肌力的作用，原理如下图。同时，地高辛可以兴奋迷走神经，减慢心率与传导。
图片来自First Aid for the USMLE Step 1
至今，洋地黄类药物虽然早已不是唯一的强心药物，但仍然在临床中广泛应用，比如，在房颤合并射血分数减低型心衰（HFrEF）时，2016 ESC心房颤动管理指南中仍然推荐使用地高辛来进行心室率控制并缓解心衰症状【2】。
但是，房颤患者真的适合使用地高辛吗？
我们先来看2015年发表在《Lancet》上的一项纳入了14171名房颤患者的回顾性研究【3】。
这个研究是建立在ROCKET AF研究的数据基础上，而后者主要是为了观察房颤患者中使用FXa抑制剂利伐沙班与华法令抗凝的优劣。
所有参与研究的患者中，共有5239名患者（37%）在病程中使用过地高辛。使用地高辛组与不适用地高辛组相比，女性较多（42% vs 38%），有心衰史者较多（73% vs 56%），糖尿病比例较高（43% vs 38%），持续性房颤比例较高（88% vs 77%）。
最后研究结果比较令人震惊。
下图为全因死亡率，横轴以180天为1个单位，我们可以看到使用地高辛组在任何时间都比不使用组要糟糕。
Washam J B, Lancet, 2015
再看看心血管事件死亡，使用地高辛组仍然较悲观。
Washam J B, Lancet, 2015
然后是猝死率，依然是使用地高辛组易猝死。
Washam J B, Lancet, 2015
尽管这仅是一个事后分析，并没有将地高辛组与不使用组随机分配，因此两组中有些许不匹配，但是仍然提出了一个警告：我们必须注意房颤患者使用地高辛的安全性问题。
无独有偶，2013年《Eur Heart J》上也发表过类似结果【4】。
这次的数据来源于AFFIRM研究，而AFFIRM研究是为了观察房颤中节律控制与心室率控制两种策略孰优孰劣。
总计4060名研究对象纳入这次分析，其中2816名患者（69.4%）在研究过程中使用过地高辛。与不使用组相比，使用组高血压比例较低（69% vs 73%），心肌病病史比例较高（12% vs 4%），瓣膜病病史比例较高（15% vs 10%）。
结果发现，仍然是使用地高辛组预期寿命较短。
下图是研究期间一直使用地高辛组与从不使用组对比，我们可以看到一直使用组Kaplan–Meier生存曲线下降明显快。
Whitbeck M G, Eur Heart J, 2013
而如果我们比较研究期间使用过地高辛组与从不使用组，得到下图，说明只要使用过地高辛预后就会明显差。
Whitbeck M G, Eur Heart J, 2013
今年早些时候的ACC年会上，又发表了一项纳入18201名患者的回顾性研究，利用了ARISTOTLE研究的数据，得出结论：对于正在服用地高辛的房颤患者，死亡风险与地高辛的血药浓度独立相关，而且血药浓度≥1.2ng/mL者死亡风险最高【5】。
但以上三个研究缺点均是是回顾性研究，两组间匹配不完美，无法证明因果关系，结果总会受到地高辛爱好者们的反对。
因此，学界亟待一个设计良好的前瞻性RCT研究来观察使用地高辛是否对房颤患者有害。所幸，我们还有一些正在进行的临床研究可能为这个争议画上句号，比如RATE-AF。
但在一切水落石出之前，是否应该谨慎再谨慎地使用地高辛呢？
参考文献：
【1】Wikipedia: Digoxin
【2】2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation, European Heart Journal (2016) 37, 2893–2962 doi:10.1093/eurheartj/ehw210
【3】Washam J B, Stevens S R, Lokhnygina Y, et al. Digoxin use in patients with atrial fibrillation and adverse cardiovascular outcomes: a retrospective analysis of the Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in [J]. Lancet, 2015, 385(9985):2363-70.
【4】Whitbeck M G, Charnigo R J, Khairy P, et al. Increased mortality among patients taking digoxin--analysis from the AFFIRM study.[J]. European Heart Journal, 2013, 34(20):1481.
【5】http://acc2017.icirculation.com/NewsView-31220-311-0.html
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