引言
7 月 11 日，卡格列净（怡可安®）宣布在我国上市。近日，翘首以盼的 CREDENCE 研究又有新突破，因其中期分析时已达到预设疗效终点而提前终止。接踵而至的好消息为卡格列净的临床应用不断铺路，也给糖尿病患者带来了更多的治疗选择。
卡格列净针对关键靶点- SGLT1 和 SGLT2 双管齐下，双重降糖
肾功能正常的成人每日大概经肾小球滤过 180 g 葡萄糖，但几乎全部的葡萄糖在肾小管被重吸收，该过程由钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLTs）来实现。SGLT1 主要介导胃肠道内葡萄糖的重吸收以及肾脏内约 10% 葡萄糖的重吸收，SGLT2 在肾小管近曲小管细胞刷状缘近 S1 段特异表达，介导了 90% 滤过葡萄糖的重吸收。而高血糖会使肾小管细胞 SGLT2 表达升高，肾糖阈升高，使葡萄糖重吸收增加，结果进一步升高血糖。
根皮苷是以二氢查尔酮为苷元的葡萄糖苷，存在于很多果实中，具有抑制 SGLT1 和 SGLT2 的双重活性。卡格列净就是以根皮苷为先导物研制成功的范例，它除了抑制肾脏 SGLT2，还局部抑制肠道 SGLT1，既能降低肾糖阈，减少肾脏葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，又能减少肠道葡萄糖的吸收。尤其重要的是，该作用在血糖水平较低时明显减弱，从而降低了低血糖的风险。卡格列净早于 2013 年 3 月就已在美国上市，对降低 2 型糖尿病（T2DM）患者的血糖、体重、血压、白蛋白尿等疗效显著。
CANVAS 研究双丰收，揭示了卡格列净的心肾双获益
CANVAS 是糖尿病领域内又一里程碑式的重磅研究，包括心血管评估 CANVAS 和肾脏评估 CANVAS-R 研究，两项研究的设计及所入选的患者相似，共涉及 30 个国家、667 个中心的 10,142 名具有高心血管风险及心血管疾病史的 T2DM 患者。患者的平均年龄 63.3 岁，糖尿病平均病程为 13.5 年，基线时平均 HbA1c 为 8.2%，平均 eGFR 为 76.5 ml / min / 1.73 m2。主要研究终点是心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中，平均随访时间为 188.2 周。
研究结果显示了卡格列净的心血管和肾脏双获益：与安慰剂相比，卡格列净降低主要心血管不良事件发生率 14%，降低 T2DM 伴 CVD 患者的主要心血管不良事件的发生率 18%，降低所有患者的心衰住院风险 33%；另外，卡格列净治疗 6 年期间可持续降低患者的蛋白尿，可使蛋白尿的进展风险降低 27%，蛋白尿分级逆转的机会升高 70%，肾脏复合结局风险降低 40% 。
CANVAS 研究显示卡格列净的总体安全性和耐受性良好，尽管截肢风险高于安慰剂组，但与其 3 期/4 期研究的结果并不一致。超过 70 万例患者的真实世界研究 OBSERVE-4D 结果发现，与非 SGLT2 抑制剂或 SGLT2 抑制剂相比，卡格列净均不增加膝关节以下的截肢风险，因此有待更多大型临床研究进行评估。关于截肢风险增加的机制尚不清楚，目前建议避免在糖尿病患者中的截肢高风险人群中使用卡格列净，如有截肢史、有感染、溃疡等足部并发症患者 [1,2]。
CREDENCE 研究取得振奋人心的结果，将再次夯实卡格列净的肾脏获益
尽管 CANVAS 研究支持了卡格列净的肾脏保护作用，但仍需更多的研究数据来确定卡格列净对肾衰竭的影响。CREDENCE 研究是第一个评估 SGLT2 抑制剂对 T2DM 合并 CKD 患者的肾脏影响的研究。该研究纳入了来自 34 个国家、695 个中心的 4,401 名合并 CKD 的成年 T2DM 患者，纳入标准为：eGFR 30 ~ 90 ml / min / 1.73 m2、UACR 300 ~ 5,000 mg/g [3]。
所有患者在随机分组之前必须接受血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素 II 受体拮抗剂（ARB）最大耐受剂量治疗 ≥ 4 周。随后被随机分配至卡格列净 100 mg 治疗组或安慰剂组，在研究期间由研究者根据当地指南与政策调整背景降糖治疗及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂的治疗。研究的主要终点是终末期肾脏疾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的复合终点，次要终点是心血管死亡和充血性心衰住院的复合终点、心血管死亡、全因死亡、肾脏复合终点和心血管事件复合终点 [3]。统计预设需发生 844 例事件，才具有 90% 的把握检测到主要肾脏终点相对风险降低 20%（下降 20% 被认为与 RAAS 阻滞剂研究相当）。研究预计持续 5.5 年，但令人振奋的是，日前 CREDENCE 研究在中期分析时就已提前达到了预设疗效终点！
卡格列净或将成为 15 年来首个 T2DM 合并 CKD 患者的治疗新选择
目前，全世界约有 300 万需要肾脏替代治疗的 CKD 患者，预计到 2030 年将增加至 500 万，CKD 给个体和社会带来了巨大的负担，而 T2DM 正是 CKD 最常见的病因。开发可预防或延缓糖尿病患者 CKD 进展的治疗方法是个人和社会层面的研究重点。
RAAS 阻滞是目前被证实可延缓 T2DM 患者的肾功能衰退或衰竭的唯一方法，虽然这些药物确实有效，但肾功能恶化和其他临床重要结局（如 CVD、肾脏或心血管死亡）的残留风险很高。CREDENCE 研究的突破无疑给糖尿病患者带来了新的希望，卡格列净将有望成为 15 年来首个 T2DM 合并 CKD 患者的治疗新药，期待 CREDENCE 研究结果的最终发布！
上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科王伟铭主任点评：
糖尿病肾病是糖尿病的主要微血管并发症之一，近 15 年来无更好的治疗方法以降低蛋白尿、延缓肾衰竭，所以探索既能改善糖尿病肾病患者远期结局又有良好耐受性的药物，成为了近年来的研究热点。卡格列净等 SGLT2 抑制剂通过减少肾小管葡萄糖/钠的重吸收，增加尿糖、尿钠排出，反馈性收缩入球小动脉，为降低糖尿病肾病患者的早期高滤过提供了理论基础，其不仅降糖疗效好，且在多项研究中表现出了直接和间接的肾脏保护作用，比如：
1、管球反馈效应：被认为是最主要的保护肾脏的机制。糖尿病肾病早期主要表现为微量白蛋白尿和肾小球内高灌注、高压力、高滤过 [4]。RAAS 阻滞剂包括 ACEI/ ARB，通过阻滞 RAAS，扩张出球动脉，降低肾小球囊内压，减轻高滤过状态，减少蛋白尿、延缓肾病进展，使其成为 CKD 的核心治疗药物之一 [5]。SGLT2 抑制剂通过抑制 SGLT2，减少近段肾小管钠重吸收，导致远端致密斑部位钠离子升高，通过容量调节机制管球反馈效应，使入球小动脉收缩，引起肾小球囊内压降低，减轻肾小球高滤过状态，与 RAAS 阻滞剂达到异曲同工的效果 [4]；
2、减重、利钠作用：SGLT2 抑制剂可使血压轻度下降 3 ~ 6 mmHg，也可能是肾脏保护机制之一 [6]。
3、降低尿酸：血清尿酸水平增高可加速肾脏损伤 [7]。SGLT2 抑制剂增加腔内葡萄糖浓度，刺激由 GLUT9 亚型 2 或任何其他转运蛋白介导的近端小管中的尿酸排泄，抑制由 GLUT9 亚型 2 介导的尿酸重吸收，从而降低血尿酸水平 [6]；
4、其它：SGLT2 抑制剂通过增加血镁水平，改善糖尿病缺镁，也被认为与肾脏保护有关。另外，SGLT2 抑制剂使红细胞压积增加，使得其携氧能力增加，也是肾脏保护机制之一 [8]。
众所周知，蛋白尿和肾功能是评价糖尿病肾病患者治疗效果的主要指标。蛋白尿不仅是糖尿病肾病最早期的临床监测指标之一，也是判断糖尿病肾病治疗效果的主要指标；UACR、eGFR 也能很好的反映肾功能的状态；eGFR 不仅能应用于 CKD 的分期，也可作为判断药物对肾脏毒副作用的指标 [9]。
CANVAS 研究提供了卡格列净可显著降低肾脏复合终点事件（eGFR 减少 40%、肾脏替代治疗或肾性死亡）40%、降低蛋白尿的进展风险 27% 以及升高蛋白尿分级逆转机会 70% 的证据，表明卡格列净可维持稳定的肾功能并减少蛋白尿。更令人期待的是 CREDENCE 研究是首个以肾脏硬终点为主要终点的降糖药研究，目前已获得重大突破，进一步验证了卡格列净在糖尿病合并慢性肾脏病患者中的肾脏保护作用。
作为降糖药物，卡格列净通过增加尿糖排泄的机制发挥降糖作用，因此从有效性考虑，不推荐 eGFR < 45 ml / min / 1.73 m2 的患者使用 [10]。另一方面，此类药物在肾功能不全患者中并不增加低血糖风险。
总体来说，卡格列净兼备降糖和肾脏保护作用，在糖尿病患者，尤其是合并慢性肾脏病患者中的应用前景令人期待！
参考文献：
[1] Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(7): 644-657.
[2] Bruce Neal MB ChB PhD, Vlado Perkovic MBBS PhD, David R. Matthews DPhil BM BCh, et al. Rationale, design and baseline characteristics of the CANagliflozin cardioVascular Assessment Study–Renal (CANVAS‐R): A randomized, placebo‐controlled trial[J]. Diabetes Obesity & Metabolism, 2017, 19(3):387-393.
[3] Jardine M J, Mahaffey K W, Neal B, et al. The Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) Study Rationale, Design, and Baseline Characteristics[J]. American Journal of Nephrology, 2017, 46(6):462-472. Cherney D et al. Circulation 2014;129:587
[4] Kidney Int Suppl 2012;2:337-414.
[5] Heerspink HJ,et al.Circulation. 2016 Sep 6;134(10):752-72.
[6] Jalal DI,et al. Am J Kidney Dis.2013 Jan;61(1):134-46.
[7] Chino Y,et al.Biopharm Drug Dispos. 2014 Oct ;35(7) :391-404
[8] Sano M et al. J Clin Med Res. 2016 Dec;8(12):844-847. Epub 2016 Oct 26.
[9] 陈娇, 范芳, 徐勇. SGLT2 抑制剂与糖尿病肾病的研究进展 [J]. 重庆医科大学学报, 2015(7):1021-1024.
[10] 卡格列净说明书.
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