一个网友在平台咨询肺癌靶向药的问题：姐姐45岁，肺腺癌骨转移，全套基因检测显示只有Her-2基因突变，姐姐比较瘦弱，不想承受化疗之苦，这个基因有没有相应的靶向药可以吃？
自2004年吉非替尼问世，肺癌的靶向治疗至今已有十几年历史，在这十几年时间里，靶向治疗发展迅猛，不断有新的靶点被发现并研制出与此对应的靶向药。常见的肺癌靶点包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS、C-MET、KET、BRAF、Her-2等。相较于传统化疗，靶向治疗显著延长了肺癌病人生存时间，具有相应靶点的病人使用靶向药有效率超过70%。
以前谈的较多的靶点是EGFR和ALK基因，Her-2是什么基因呢？Her-2突变的肺癌病人有没有相对应的靶向药可用？
Her-2全称是人表皮生长因子受体2，是HER受体酪氨酸激酶家族一员。HER家族有4位成员，大家最熟知HER是HER1。Her-2基因突变在肺癌中发生率不高，约占NSCLC的2％-4％，主要见于女性、不吸烟及肺腺癌患者。乳腺癌和胃癌Her-2突变可以使用靶向药赫赛汀，尤其是乳腺癌患者赫赛汀可以显著延长所有分期病人的生存。然而，肺癌病人使用赫赛汀效果很差。迄今为止，Her-2基因阳性患者可以考虑使用以下药物。
1.TDM-1
这是一款抗体-药物偶联物，将抗Her-2单抗赫赛汀和化疗药物美登素偶联，这种偶联结构使药物在肿瘤细胞局部释放，发挥抗肿瘤作用。美国一项研究显示，18例HER2突变的晚期肺腺癌患者接受了TDM-1治疗。部分缓解率为44%，中位无进展生存期（PFS）为4个月。TDM-1在2020年NCCN非小细胞肺癌指南中被推荐用于治疗HER2突变NSCLC，证据级别2A。该药可以在香港和台湾购买，国内未上市。
2.波齐替尼
波齐替尼是韩国韩美药品公司研发的广谱HER抑制剂，能不可逆地阻断HER家族酪氨酸激酶受体（包括EGFR/HER2/HER4）信号通路。前期研究显示EGFR20插入突变和Her-2突变患者有一定疗效，美国安德森医院的一项研究，11位Her-2患者口服波齐替尼，7位患者的肿瘤明显缩小，客观有效率高达64%。目前大陆无法获取该药物，香港可以购买。
3.阿法替尼
HER2突变型肺癌具有明显的异质性，不同的HER2突变亚型对抗HER2治疗的敏感性不一样。其中，G778_P780dup和G776delinsVC突变亚型患者可以从阿法替尼治疗中持续获益。张力教授团队研究显示，这两种亚突变ORR达到40%（4/10），PFS达到7.6个月。
4.吡咯替尼
吡咯替尼是国内恒瑞公司自主研发的小分子抗Her-2靶向药，目前适应症为Her-2阳性乳腺癌。我院周彩存教授牵头的一项2期临床研究，入组15名患者中10例突变为A775_G776YVMA插入突变。结果显示，客观缓解率（ORR）为53.3%，中位无进展生存期（PFS）为6.4个月，4位患者的PFS时间超过1年。由于吡咯替尼适应症中为乳腺癌，用于肺癌属于超适应症使用。
5.DS-8201
在最新版2021年NCCN指南中，对于HER2突变，新增了新型ADC药物DS-8201，DESTINY-Lung01研究显示，DS-8201后线治疗HER2突变阳性NSCLC患者的ORR可以达到61.9%，中位PFS为14个月，均高于前面的药物。DS8201结构与TDM1类似，为曲妥珠单抗和拓扑异构酶I抑制剂偶联。但这药目前国内未上市。
胡洋，同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主治医师，医学博士，硕士生导师。上海医学会肺功能学组成员，中华医学会成员。擅长间质性肺病、结节病、肺癌等肺部疾病的预防与诊治。
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