大咖简介:孙亚洲 CFDA高级研修学院 特聘讲师
(1)对药品注册的有关法规、CTD格式资料的技术要求等具有极高的熟悉程度和掌控能力,并熟悉药品的生产、经营方面的有关法规。(2)负责过近百个产品从实验室研发、中试,移交到大生产的注册、试生产全过程,对各种剂型的实验室水平和企业生产规模工艺、设备具有一定的了解程度。
更正:昨日连载(一)中,问题一的回答提到盐酸颉沙坦,为编辑错误,涉及保密不便公开;问题二的回答经陆步实老师留言补充,还有治疗窗狭窄的药物,在此表示感谢。
问题一:向大家请教一下,建立有区分力的溶出方法,是先做pH溶解度曲线,找到拐点,再依据漏槽条件配置溶出介质吧?
孙老师答疑:pH依赖型药物是这样,难溶性药物是另种路子。难溶性药物如果在几种介质中溶解度还可以,满足漏槽条件,无需加入表面活性剂。如果很难溶,主要是通过寻找表面活性剂,达到漏槽条件。以前的理念认为有区分力需要达到漏槽条件,现在有种新的观点,我个人也是认可的,即原研制剂在这种溶出介质中,溶出度可以到达85%以上。有区分力并不是说溶解度。
为什么说做溶出要找有区分力的介质,是因为它受两个因素影响。一是药物的本身溶解度,二是制剂的因素。找漏槽条件就是为了把药物溶解度的因素排除,只剩下制剂因素,这样溶出才是制剂因素的体现。另外,任何事情不能从单一因素考虑,饱和溶解度和溶出是两个概念,不能单纯看溶解度。
问题二:有没有人做过辅料制粒,原料外加的工艺?这样的工艺怎样保证混合均匀性呢?
孙老师答疑:一般来说,原料药外加,和颗粒确实很难混匀。我们会采取用细一些的筛网整粒,减小辅料颗粒和原料的粒径比,不要差太大。另一方面,原料药粉碎的细一点,比表面积大一些,有利于混匀。但这又是矛盾的,原料药粒径减少,它的流动性可能会变差,更不容易混合均匀。此外,设备也是很重要的,不同的设备混合能力不同。
另外一个方式,可以考虑使用吸附能力稍强一些的辅料,和原料药先混合吸附,再跟其他物料混合。这个方法有一个风险就是,可能吸附能力太强,使API溶出不了了。当然,还可以先筛出一部分细分,和API先混合,最好体积占到5%~10%,再与其他颗粒混合。切记颗粒不能太粗,至少要过24目筛网,因为生产上再过更细的筛网就很难过了。
实验室阶段可以用等量递加法混合均匀,但是生产上怎么等量递加呢?所以,研发阶段一定要考虑到实际生产情况。
问题三:F2因子是70还是90影响BE试验吗?
孙老师答疑:个人觉得单纯看F2因子的大小没有意义。F2因子是0,BE也可能过;F2因子是100,BE也可能不过。个人觉得最根本的是看制剂、看处方、看工艺,在这个基础上再看F2因子才有意义。
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