转自：丁香园；已经原作者授权
今天跟大家分享的是丁香园战友herman562591的干货帖子，基于建模与模拟技术探索药物体外溶出度与体内生物等效的关系。
通过3个实例，讲述1.如何判断体外溶出线不相似时候体内是否会PK等效呢？2.如何建立具有预测能力的溶出曲线？3.如何建立良好的体内外相关性？
以下为正文：
现在正是仿制药一致性评估的热潮，大家都在讨论体外溶出曲线与体内PK的关系，但是这种讨论目前主要集中在定性方面，这个定性的想法还无法让别人真正信服，尤其是让官方评审人员接受这种定性的想法。
药物的体外溶出和体内的PK究竟是一种什么样的逻辑关系呢？这种关系也不能一概而论，有时体外溶出曲线与体内PK具有较好的相关性，有时体外的溶出与体内的相关性较差。当相关性较好时，将体外的溶出曲线研究完善后，自然会指导体内的生物等效；但体外的溶出与体内相关性较差时，也有两种情况，一种是我们没有找到与体内相关性良好的溶出方法导致的；另一种情况就是在目前的研究水平下，药物体外的溶出无法与体内建立相关性；在上述情况下，体外的溶出均是有较大价值的指导制剂开发的方法。
但是体外的溶出曲线究竟做到什么程度才对开展BE有信心呢？目前的溶出方法究竟是否为有体内预测性的溶出方法呢？如果每个药都要根据预BE结果来进行调整的话，确实有些太过浪费，并且大大降低研究的效率。也可能出现这样的情况：通过预BE结果会否定以前的所有研究。那么我们该如何来做出比较准确的提前预判呢？
经过一段时间的学习，积累了一点经验，想通过专业软件建模方法来探索这方面的内容，定性探索结合定量数据研究来解决目前的一些热点问题;
1.如何判断体外溶出线不相似时候体内是否会PK等效呢？2.如何建立具有预测能力的溶出曲线？3.如何建立良好的体内外相关性？
在这个贴子中，想通过不同种类的药物（主要集中在BCSII类、BCSIII类和BCSIV类）方面、不同剂型（IR、CR/DR/MR，集中于口服固体药物）方面和不同建模方法等方面来探索分析。
第一个探索的药物实例为米诺环素，这个药物在论坛中有战友提到过，所以就先来讨论这个药物。
定性分析：米诺环素是高溶解度药物，应该属于BCSIII，官方药代动力学曲线Tmax也在2小时左右，这个药物在体内的吸收应该不会受药物的溶出量的影响，理论上只要保证在一定时间内溶出达到85%以上，PK曲线就不会受制剂的溶出影响。
数据来源：口服体内PK和体外溶出数据主要来源于日本东和株式会社；注射给药数据来自于参考文献；其他药物理化数据和生物药剂学数据来自于科学文献和公式计算获得。参比制剂来自于日本橙皮书。
下面进行定量分析：
首先看一下东和的口服PK曲线
再看一下东和的溶出曲线
按照美国和中国官方的溶出曲线相似指导原则来判断，多个介质均不相似，f2值处于边界处，比如在PH1.2溶出介质中自制样品和参比制剂的f2值为49，其他几种介质的情况类似，当然按照日本的判断标准是可以认为相似的。我们在这里暂且将仿制药看作与原研药体外溶出不相似。基于这种情况下，两者的体内是否相似呢？在未做BE之前如何来判断这种结论呢？当然二者是相似的，东和的仿制药与原研药的PK曲线在上图中已经展示。
一、米诺环素片的体内吸收与体外溶出限速关系分析
通过模拟体内释放和吸收曲线图可以看出，吸收部位的米诺环素的量远远高于其可吸收的量，这表明在生理条件下药物到达最佳吸收位之前完全溶出，其在胃肠道内释放速率的不同（当然是在一定的前提条件下）不会引起生物等效的差异。
二、体内外相关模型的建立
建立了体内PK相关性模型，并且对模型进行优化。构建的模型的预测结果与实测药时曲线非常相似，下面数据和结果也可表明。
模型预测的体内PK曲线与米诺环素片参比制剂具有生物等效。
三、体外溶出对米诺环素片生物等效的影响分析
通过虚拟群体模拟实验，利用所构建的模型预测不同释放速率下米诺环素片的Cmax和AUC的差异。结果表明，只要米诺环素片在120分钟内释放药物量达到85%以上，那么制剂在体内释药行为就与口服溶液是基本一致的，并且基本能与原研生物等效。
我们再来讨论一个药，也是丁香园战友提出的案例。
数据来源：体外溶出数据主要来源于日本东和株式会社、日本日医工；口服给药PK数据来自日本橙皮书中参比制剂；其他药物理化数据和生物药剂学数据来自于科学文献和公式计算获得。
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