基因疗法是一个听起来充满未来感的词汇。但可能很少有人意识到，首位人类患者接受基因疗法的治疗，竟已是30年前的事了。在这30年里，基因疗法领域曾一飞冲天，也曾一落千丈。直到最近的几年里，它才逐渐褪去光环与污名，成为人类对抗疾病的重要武器。在今天的这篇文章里，药明康德内容团队将与各位读者朋友们一起回顾基因疗法的发展历程，展望它未来的发展方向。
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夏威夷的晚餐
1972年11月，在夏威夷举办的一场科学会议上，50岁的斯坦利·科恩（Stanley Cohen）第一次遇上了36岁的赫伯特·博耶（Herbert Boyer）。当时，科恩是斯坦福大学的一名教授，研究如何将环状的质粒DNA送到细菌体内；而博耶则在加州大学旧金山分校工作，专长是限制性内切酶——这种酶可以在特定的位置切开DNA，让科学家们对DNA进行修修补补。
在夏威夷的夜风下，两位科学家很快意识到，他们所做的工作能形成完美的互补：利用限制性内切酶，博耶能把特定的基因给添加到质粒DNA上，而科恩能把这些添加了新基因的质粒送到细菌身体里，让它们发挥作用。
我们知道，基因是生命的蓝图。我们每个人的体内，都有将近3万条不同的基因。它们告诉我们的细胞应该制造什么样的蛋白质，而蛋白质就像是细胞内的小机器人，会参与到各种各样的生理活动中。对于细菌而言，基因也有着同样的作用。
而科恩与博耶的突破在于，他们首次在一种生物的体内，让来自另外一种生物的基因得到了表达——这些DNA的修补匠成功把来自葡萄球菌的基因送到了大肠杆菌的身体里，并让它们顺利工作。再后来，他们陆陆续续把非洲爪蟾，乃至哺乳动物的基因送到了大肠杆菌体内。
回顾这段历史时，人们都把它叫做“基因工程的大爆炸”。一个属于生物技术的时代悄然到来。
基因疗法能治疗人类吗？
有意思的是，同样是在1972年，在科恩与博耶会面的半年多前，《科学》杂志上刊登了一篇名为Gene Therapy for Human Genetic Disease?的论文。论文里指出，当时人类已经知道了1500多种不同的遗传疾病，且这一数字每年还在不断上升。而随着DNA分离与合成技术的逐渐成熟，在这些患者体内“利用'好的’DNA来替代'有缺陷的’DNA”，也应当被提上议程。
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但这篇论文里，作者们也谨慎地指出，对于基因调控的知识，我们还懂得太少；对于遗传疾病背后的机理，也依旧有着太多需要我们去回答的问题。只有在确认对人类有益的情况下，我们才能考虑使用基因疗法对人类患者进行治疗。相反，任何不成熟的错误使用，都应当避免。
而在生物技术的纪元里，在科恩与博耶突破性工作的基础之上，成百上千位科学家踏入了这片全新的天地，把各种基因插入到了动物和植物的细胞中。在高等生物里，基因工程的做法要更为复杂——科学家们需要利用特定的“载体”，把基因送到细胞内，而病毒是他们的首选。毕竟在自然环境下，病毒就有入侵细胞，释放出基因的能力了。
为了减少“病毒”的毒性，科学家们也想出了一种简单的方法——在这些病毒体内，负责病毒复制的基因被拿走了。也就是说，这些病毒能够把新的基因带进细胞里，但不会无限制地复制，带来意想不到的副作用。在当时的人们看来，这个方法让我们摸到了基因疗法治疗人类的门槛。
弗伦奇·安德森（French Anderson）是基因疗法的诸多信徒之一。1980年代末，这名美国国立卫生研究院的遗传学家正在申请临床试验的许可。他想启动历史上首个治疗人类患者的基因疗法临床试验，“利用'好的’DNA来替代'有缺陷的’DNA”。
奇迹的开端
安德森很快就找到了第一名患者。这是一位叫做阿珊蒂·德席尔瓦（Ashanti DeSilva）的4岁小女孩。在她的体内，有两条ADA基因，一条来自母亲，一条来自父亲。不幸的是，父母遗传给她的，恰好都是有缺陷的ADA基因。因此她的父母虽然看起来一切正常，她的体内，却无法产生足够的ADA蛋白质。
在我们的免疫系统里，ADA蛋白质扮演了极为重要的角色。如果没有ADA，人体内的免疫T细胞就会很快死去。而倘若没有T细胞，我们就无法抵抗外界的病毒或细菌感染。对这些患者来说，周围的世界无处不存在着危险。哪怕和普通人共饮一杯水，甚至是在同一间房间里呼吸，都可能会带来致命的后果。
安德森找到了阿珊蒂的父母，询问他们是否愿意让自己的女儿接受基因疗法的临床试验。这听起来并不是什么安全的方法，但她的父母别无选择。
1990年，安德森的临床试验申请得到了批准。当年春天，他联系了阿珊蒂一家。不久后，这名小女孩与她的父母飞到了马里兰州的临床试验中心。在那里，科学家们小心翼翼地从她的身体里分离出了造血细胞，在体外进行了基因编辑。在科学家们的妙手之下，这些细胞里出现了健康的ADA基因。9月14号下午，科学家们把这些经过编辑的细胞，注射回了阿珊蒂的身体里。
从原理上看，这和“骨髓移植”如出一辙。不同的是，这些细胞都来自患者自身，因此没有排斥的风险。
基因疗法的效果堪称神奇。在治疗的半年内，阿珊蒂体内的免疫T细胞水平就恢复了正常。在接下来的2年里，她的健康状况不断得到改善，过上了和同龄人几乎没有差异的童年。保险起见，她仍然会定期注射人工的ADA蛋白，但注射的蛋白含量非常低，只停留在4岁的水平。这正是她接受基因疗法的年龄。
就这样，基因疗法的首个人类临床试验，就迎来了开门红。安德森也因此被许多人称为基因疗法之父。
领域的陨落
在阿珊蒂的成功治疗故事下，基因疗法领域得到了蓬勃的发展。据估计，在接下来的几年里，数百个实验室参与到了基因疗法的研发之中，开启的临床试验超过500项，涉及的患者超过了4000人。
没有人想到，基因疗法的这一热潮，只维持了9年。
1999年，宾夕法尼亚大学的遗传学教授詹姆斯·威尔森（James Wilson）教授开启了一项临床试验，以求用基因疗法治疗“OTC蛋白缺乏症”。与ADA一样，OTC也是人体里一种基因的名字，所产生的蛋白质会降解体内代谢产生的氨，避免毒素在身体里积累。
一名叫做杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）的18岁少年是这项临床试验招募的患者之一。他的病情并不算太严重，通过控制饮食和按时服药，就能过上相对正常的生活。当年的9月13日，他接受了一种病毒的注射，而这种病毒的体内带有正常的OTC基因。按设想，这种病毒会把OTC基因带到他的身体里，带来持久的疗效。
令研究人员们没有预料到的是，杰西等来的并非疾病的痊愈，而是猛烈的免疫反应。在严重的免疫反应下，杰西出现了多重器官衰竭，并在4天后宣告不治。
杰西是第一位死于基因疗法临床试验的患者，他的死亡震动了整个领域。美国FDA在调查后，指出该临床试验设计上的种种问题，并终止了宾夕法尼亚大学的所有基因疗法项目。要知道，这是世界上最大的基因疗法研究中心之一。此外，在美国进行的69项其他基因疗法试验，也被迫接受进一步的调查。威尔森被研究所解职，禁止参与人体试验5年，仅保留教职头衔。
从1990年9月14日到1999年9月13日，仿佛是历史的玩笑一般，基因疗法领域一夜之间陷入了停滞。
浴火重生
在惨痛的教训下，基因疗法领域里的每一位科学家开始反思自己究竟做错了什么，而很多证据都指向了运送基因的病毒载体——腺病毒（adenovirus）。这是一种有着极强免疫原性的病毒。换句话说，它很容易在人体内引起免疫反应。杰西所注射的，正是这种病毒载体。
痛定思痛，在接下来的几年里，无数科学家们将精力投入到了寻找更为安全的基因载体上，而腺相关病毒（AAV）是他们给出的答案。这是一种在上世纪60年代中期，在制备腺病毒的过程中，意外得到的病毒，“腺相关病毒”也因此得名。
接下来几十年的时间里，人们不断优化AAV的设计，将它打造成了一款极富潜力的基因载体。2008年，基于AAV的基因疗法，其疗效在临床上得到了验证。2012年，欧盟委员会批准了UniQure公司的Glybera上市，治疗一种罕见的脂蛋白脂酶缺乏症。由于缺乏这种酶，患者血液里的甘油三酯水平极高，甚至抽出来的血液都会呈现脂肪的乳白色！而通过在患者体内表达这种酶，Glybera可有效控制他们的症状。这是人类历史上第一款基于AAV的获批基因疗法。
2017年，美国FDA批准了其监管下的前三款基因疗法，其中两款是经过了基因改造的免疫T细胞，用于癌症的治疗；另一款名为Luxturna的疗法则是美国FDA批准的首款基于AAV的基因疗法，治疗因RPE65基因突变导致的视网膜营养不良。
我们有理由相信，这是基因疗法领域浴火重生的开始。在欧洲，BioMarin已经递交了首款血友病基因疗法的上市申请，而GenSight的Lumevoq也得到了临时批准，治疗雷伯氏遗传性视神经萎缩症（Leber Hereditary Optic Neuropathy）。在美国，FDA也在去年1月介绍了推动细胞和基因疗法开发的新举措，指出到2025年，FDA预计每年将会批准10-20个细胞和基因疗法产品。
一个基因疗法的时代，已经悄然到来。
未来的方向
如果说威尔森是一度让基因疗法领域陷入停滞的罪人，那么在过去的几十年里，他一直在寻求自我救赎。
“我几乎每天都会想到杰西。一名年轻人失去了宝贵的生命，基因疗法领域因此停滞了许多年。我们为这场悲剧付出了惨重的代价，这不是我想看到的。”威尔森在一项采访中说道。
事实上，他在AAV载体的开发里，做了很多工作。在他的牵头之下，这些病毒载体被送往了30多个国家的900多所科研机构，供数千名研究人员进行使用。2012年，利用他发现的一种叫做AAV8的病毒载体，一家医院研发出了一种血友病基因疗法，成功治好了一名患者。对于威尔森本人而言，这些进展让他感到些许欣慰。
在最近一次与药明康德内容团队的对话中，威尔森谈到了未来基因疗法的发展方向。他指出，目前获批的基因疗法，或是在临床后期的基因疗法，大多是约8-10年前启动的临床试验，然而当时的基因疗法技术还未臻成熟。也就是说，目前的技术，有望让基因疗法展现出完全不同的面貌。这一切，将在未来逐渐成为现实。
而即便是当下的技术，也依旧有着改良的余地。聊到所关心的话题，威尔森提到了在不同器官里的表达问题，基因表达的持续性问题，多次治疗的问题，安全性的问题，以及生产制造的问题。尽管我们在基因疗法的技术上取得了一系列突破性进展，这些问题依然是每个关心基因疗法的人所必须面对的。解决这些问题，是为了打造一个更光明的未来。
当地时间1月14日下午1点，在JPM大会举办期间，药明康德将在JPM的中心希尔顿酒店，带来第八届全球论坛。论坛上，威尔森与Frazier Healthcare Partners投资合伙人Tachi Yamada，以及Endpoints News创始人John Carroll将继续关于基因疗法的对话。
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