孔垂泽，教授（二级），主任医师，博士研究生导师，博士后指导教师；中国医科大学附属第一医院副院长，中国医科大学泌尿外科研究所所长，泌尿外科主任，大外科教研室副主任。中华医学会泌尿外科学分会副主任委员，辽宁省泌尿外科学分会主任委员，中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组副组长，中华医学会泌尿外科学分会肾癌指南编写组组长，中国抗癌协会泌尿专业委员会常委，亚洲泌尿外科杂志、中华医学杂志，中华外科杂志，中华泌尿外科杂志，中华实验外科杂志等10余种杂志编委，副主编，国家自然科学基金、国家科技部、教育部科研成果评审专家。享受国务院政府特殊津贴，辽宁省特聘教授，首届辽宁名医，沈阳市优秀专家、领军人才。主持国家自然科学基金项目、十五、十一五、十二五国家科技攻关项目（子课题）、国家重点专科建设项目以及省部级科研课题等。获得辽宁省科技进步一等奖1项，二等奖2项，三等奖3项。中华医学科技奖三等奖1项。
本文刊登在《现代泌尿外科杂志》2018年第3期专家论坛栏目，欢迎联系编辑部获得当期杂志及孔垂泽医生精彩手术光盘。
肾癌，即肾细胞癌，是成人最常见的肾脏恶性肿瘤，约占全部恶性肿瘤的2%~3%。手术是局限性肾癌和局部进展性肾癌的主要治疗手段，包括肾癌根治性切除术和保留肾单位手术。本文就肾癌根治性切除术切除范围的历史变迁做一探讨。
对肾癌的认识
首先回顾一下医学界对肾癌的认识过程。KONIG于1826年第一次准确地描述了肾脏肿瘤，1855年ROBIN检查了来自肾脏的实体肿瘤并得出肾癌起源于肾小管上皮的结论。WALDEYER于1867年证实了这一结论。但是GRAWITZ对此提出异议，认为这些肾脏肿瘤起源于肾脏内的肾上腺巢，并推出了一个新名词“struma lipomatodes aberrata renis”。他的这一组织学概念被随后的研究者采纳，而同时期的病理学家们也同意肾脏肿瘤源于肾上腺的观念，从而使得对肾肿瘤的理论和实践产生了混乱。直到1903年，ALBARRAN和IMBERT才澄清了肾肿瘤的组织病理学概念，随后WOLFF进一步明确了肾肿瘤的组织学[1]。现代医学已经认识到肾脏恶性肿瘤可以源于肾脏的各个组织学结构，包括上皮组织、间叶组织、神经内分泌组织等。肾细胞癌（renal cell carcinoma ，RCC）是其中最常见的类型，包括许多起源于肾单位各个不同部位的组织学亚型，每个亚型都具有独特的遗传基础和肿瘤生物特性。
最初的肾切除术
随着对肾癌认识的深入和临床实践的总结，肾癌根治术切除范围也在不断发展变化，期间伴随着争鸣与探索。1869年8月2日，第1例有计划的人肾切除术由Heidelberg 大学外科教授GUSTAV SIMON教授实施，手术对象是一位患有输尿管尿瘘的女患者，术后患者存活并获得治愈。世界上第1例经腰部切口肾恶性肿瘤肾切除术由LANGENBUCH于1875年施，1876年KOCHER第1例经腹部切口巨大肾肿瘤肾切除术。由于当时对肾癌认识的局限性，并未对肾癌手术的切除范围进行研究。肾切除术的主要指证也并非肾癌，而是以肾结石、游走肾、肾脓肿、输尿管尿瘘和肾积水等为主。在此阶段，经腰部切口行肾切除术被认为是肾恶性肿瘤唯一有效的治疗方法。
1903年GREGOIRE报告了经腰部切口行肾肿瘤肾切除的范围：连同肾周脂肪囊、肾上腺和邻近淋巴结整块切除肾肿瘤，这被认为是现代根治性肾切除术概念的首次提出，但其后并未广泛采用。1926年CHUTE提倡经腹腔途径行肾肿瘤切除手术，原因在于经腹途径更加容易显露肾蒂并可以立即结扎，降低了外力压迫肿瘤造成转移的危险，减轻了创伤，此外还能够对肾上腺进行探查。总的来说，这个阶段的肾癌手术还处于探索期，由于对肾癌认识存在误区，缺少严格统一的手术和随诊方案，以及统计学方法的缺陷，没有能够提出一种具有显著优势并被普遍接受的手术方法。在此阶段，大多数医师仍采用经腰部切口行肾切除术。尽管完全性肾切除术是肾恶性肿瘤唯一有效的治疗手段，仍有高达33%的患者在1年之内死亡，65%的患者在5年之内死亡[1]。
经典的根治性肾切除术
1949年ROBSON开展了他的第1例经胸腹联合切口根治性肾切除术（radical nephrectomy,RN），并于1963年发表了划时代的论文，首次提出“根治性肾切除术”的概念，切除范围包括: 肾周筋膜、肾周脂肪、患肾、同侧肾上腺、肾门淋巴结及髂血管分叉以上输尿管，62例患者3年生存率为56%，5年生存率为48%。随后ROBSON[2]于1969年更新了该项研究的结果，证实与单纯性肾切除术治疗相比，根治性肾癌切除术使肾癌得5年生存率提高了14%(66% vs. 52%) ，且手术死亡率仅3%。他也是世界上最早提出肾癌生存与浸润程度（分期）和分级相关的。ROBSON认为这一生存改善的原因在于：在游离肿瘤之前首先阻断肾蒂、同时切除了肾周脂肪以及区域淋巴结（阳性率高达22%）。此后,根治性肾切除术作为肾癌治疗的标准术式被国内外泌尿外科医师采纳，是目前惟一得到公认可能治愈肾癌的方法。2001年PANTUCK等[3]总结了美国肾细胞癌的流行病学变化，将肾细胞癌患者5年生存率的提高首先归功于广泛采用根治性肾切除术治疗肾癌。
事实上，ROBSON的肾癌根治性切除术被普遍认同与当时的肾癌流行病学有关。由于缺乏有效的诊断方法，肾癌的诊断依赖于经典的肾癌三联征：肉眼血尿、腹部包块和疼痛，而三联征的出现意味着肾癌已经处于晚期。因此当时的肾癌分期普遍偏晚，肿瘤体积较大，必须将肾脏根治性切除并且包括相邻的组织和器官，如区域淋巴结和同侧肾上腺。然而，随着现代影像学技术（超声、计算机断层扫描、磁共振成像等）的进步和应用的普及，肾癌的流行病学发生了明显改变，更多无症状的肾癌被早期诊断，并再次显著改善了肾癌的5年生存率。因此，有研究开始质疑是否还需要扩大肾癌根治性切除术的切除范围，是否有必要同时切除同侧肾上腺以及进行淋巴结清扫。
是否切除同侧肾上腺
1969年ROBSON 强调同侧肾上腺整块切除的根治性肾切除可以改善患者的预后, 此后肾上腺切除成为肾癌外科治疗常规。但1986年ROBEY等回顾性分析了25 例根治性肾切除术与27 例保留肾上腺的肾癌根治术结果, 发现两组生存率并无显著差异。从上世纪80年代末及90年代，陆续有研究对肾癌根治性切除术时常规肾上腺切除提出质疑，产生了“保留肾上腺”的概念，即仅对有指证的肾细胞癌患者行肾上腺切除术[4]。
自上世纪90年代中期开始，逐步采用保留肾上腺的根治性肾切除术。肾上腺切除率从1995年的40.1%降至2004年的34.8%：其中肿瘤>7cm者50.8%，<>者为30.1%。总的肾上腺转移率为1.4%：肿瘤>7cm、4~7cm以及<>者，转移率分别为3.2%，0.89%和0.63%；上极肿瘤和中下极肿瘤分别为2.1%和1.0%。肿瘤>7cm和脂肪浸润是肾上腺转移的危险因素。在一个纳入11个相关研究的综述中，肾上腺受累的发生率为1.4% ~ 7.8%，但其中的绝大多数作者不建议对局限性肾癌同期行肾上腺切除术。
有研究表明对于T1a期肾癌，肾癌根治术切除同侧肾上腺不仅没有提高肿瘤特异性生存率和总生存率，反而与预后不良相关。该研究纳入1651例T1a肾细胞癌患者，RN时肾上腺切除率为30%。切除肾上腺者，其10年死亡率为26%，高于保留肾上腺组的20%。RN时切除同侧肾上腺是总生存率不良的预测因子（医源性孤立性肾上腺）[5]。
一篇荟萃分析纳入4 018例患者局部进展性肾癌，同时切除肾上腺者1541例，肾上腺受累者仅占2.2%。术前肾上腺受累的CT诊断率高达97%。术后发生同侧肾上腺转移42例，对侧转移87例，双侧18例，总计147（3.7%），发生同侧或对侧转移的风险一致。同时切除肾上腺并未降低术后肾上腺转移的风险[6]。高分期肾癌发生同侧肾上腺转移的风险增加，然而根治术的同时行肾上腺切除术并没有改善肿瘤特异性生存期。荟萃分析也发现根治术联合肾上腺切除术与单纯根治术相比并无总生存率差异。
影像学提示肾上腺转移或增大，术中发现肾上腺受侵。其他有报道的肾上腺切除指证包括肾癌病灶占据整个肾脏或局部进展型肾癌；肾肿瘤>7cm，肿瘤位于肾上极等。无肾上腺转移的临床依据时，肾上腺切除术并无生存获益。肾癌肾上腺转移时行肾上腺切除提示预后不良并偶有潜在的治疗作用。术后病理证实肾上腺转移则应进一步行内科治疗。
是否行淋巴结清扫
1977年MARSHAN等提出在作根治性肾切除术时同时应作区域淋巴结清除术的范围。作右侧根治性肾切除术时，要切除包括腔静脉外侧，前及后方，以及主动脉和腔静脉之间的淋巴结。淋巴结清除术可从右侧隔脚开始，沿腔静脉向下，直到分叉处。另外，因为主要的淋巴管道在腰大肌表面，故还须切除腰大肌表面的淋巴脂肪组织。在作左侧根治性肾切除时，应切除左侧腰淋巴结，左侧膈淋巴结和主动脉前淋巴结。当扩大淋巴结清扫（lymph node dissection，LND）时，主动脉与下腔静脉间淋巴结也应切除。也有主张局部性LND即切除肾蒂附近淋巴结，目的不是根治而在于分期。还有主张不进行淋巴结清除术。
根据切除范围的不同，可以分为区域/肾门淋巴结清扫和扩大淋巴结清扫，也即完全性淋巴结清扫术和部分性淋巴清扫术。有研究对二者进行的比较，肾癌根治性肾切除术511例，分为两组：完全性淋巴结清除组320例、部分性淋巴结清除组191例，结果显示：完全性淋巴结清除组5年生存率和10年生存率分别为66.0%和56. 1%，部分性淋巴结清除组为58.0%和40.9%。完全性淋巴结洁除术者生存率优于部分性淋巴结清除组，但在高分期则无显著差异。
CAPITANIO等[7]通过7年的随访，证实对于pT2a ~ pT2b期和巨大肿瘤（>10 cm）肾癌患者而言，切除的淋巴结数量对肿瘤特异性生存率具有独立的保护效应。SCHAFHAUSER[8]等人进行了一项回顾性研究，对肾切除术联合扩大LND、肾切除术联合肿大淋巴结LND和单纯肾切除术的生存进行比较。结果显示系统的扩大LND能够改善5年和10年生存率，分别为70%和58%，61%和50%以及65%和44%，而且扩大LND组中T3 ~ T4比例更高，高级别肾癌更多。局部进展期肾癌是淋巴结浸润的一个危险因素。对于pT3c ~ pT4期肾癌患者而言，切除的淋巴结数量对肿瘤特异性生存率也具有独立的保护效应，每多切除一个淋巴结，癌特异生存(cancer-specific survival,CSS)和无转移性进展生存率就会大致增加10%。因此，由于淋巴结转移的风险大以及可能带来肿瘤控制生存获益，对于局部进展性肾癌，或具有预后不良的病理学特征如高Fuhrman分级、肉瘤样变或肿瘤坏死等，应考虑行淋巴结清扫术。
欧洲癌症研究治疗组织（European Organization for Cancer Research and treatment，EORTC）2009年报告前瞻性、随机、多中心研究中772例临床局限无转移肾癌行根治性肾切除术患者，接受完全性淋巴结清除术383例、未行淋巴结清除术389例。病例选择完全随机。结果发现两组的并发症发生率没有显著差异。346例完全淋巴结清扫的患者中，332例无淋巴结转移。两组的总生存率、疾病进展时间、以及无进展生存率均无显著差异。
最近一项综述分析了近20年肾癌手术LND的研究结果，认为对于T1N0M0以及不伴有预后不良之临床和病理学特征的肾癌，LND并不能提供分期和肿瘤控制的获益。唯一一项大型随机控制实验(randomized control trial, RCT) EORTC30881[9]，对于术前诊断T1-3N0M0者，淋巴结清扫阳性率仅4%；根治性肾切除（radical nephrectomy，RN）+LND相比较于RN无生存获益，对T1-2的亚组分析也无生存获益。对30881研究进行亚组分析，显示在长达15年的随访后，对于cT3RCC，RN+LND相比较于RN能够改善总生存期（overall survival，OS）达15%。LND改善预后可能的机制在于：①治疗作用：清除癌变的淋巴结。②预防作用：清除阴性淋巴结、阻断随后通过淋巴管进行的转移。
局限性肾癌根治性手术是否同时行淋巴结清扫术LND并无定论。然而从临床趋势看，由于不能证实对肿瘤控制有益，以及早期、低风险肾癌比例显著增加，美国近十余年来各类肾癌肾切除手术时施行LND的比例已下降至不足5%。
RN行LND的意义及指证：影像学怀疑淋巴结转移或术中探查发现淋巴结异常时，可行LND，目的主要在于明确分期和预后;术前考虑局部进展期RCC患者可选择性施行LND，目的在于明确分期;根据最近的研究，目前尚无法证实LND对RCC患者具有生存获益;如最终病理证实淋巴结转移，则应与肿瘤内科协商进一步治疗方案.对局限性肾癌和临床（影像学）阴性淋巴结者不需要常规行LND，证据级别为1级。肾癌根治术是否行淋巴结清除，是完全性还是部分性清扫？目前看来还有待更多设计严谨的临床研究来给出准确的结论。
小结
对肾癌的认识处于一个不断变化的过程，相应的针对肾癌的治疗模式和手术方法也在不断进步与调整。目前肾癌根治性切除术虽然依旧是肾癌的标准治疗方法，保留肾单位手术已经越来越受到广大泌尿外科医师的认同和推广，在很大程度上已经取代了肾癌根治性切除术。随着肾癌流行病学的变化和更多早期肾癌的发病，以及大样本、高级别循证医学依据的临床研究的实施，肾癌根治性切除术本身的切除范围也不再遵从最初的越大越根治的理念，对于选择性的患者，手术的同时保留肾上腺、缩小淋巴结清扫范围甚至不做淋巴结清扫的方法也得到了支持。在面对具体的肾癌患者时，临床医生需要结合患者的身体状态、临床分期分级以及自身手术技术等各方面因素综合评估，利用影像学、分子生物学等方法制定个体化的治疗方案，在保证肿瘤根治性切除的前提下，最大限度地减少对患者的创伤、加速康复、延长生存时间。
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[7] CAPITANIO U, LEIBOVICH BC. The rational and the role of lymph node dissection in renal cell carcinoma[J]. World J Urol, 2017, 35(4): 497-506.
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[9] BLOM JH,VAN POPPEL H,MARÉCHAL JM, et al. Radical nephrectomy with and without lymph-node dissection: final results of European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) randomized phase 3 trial 30881[J]. Eur Urol, 2009, 55(1):28-34.
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