来源：
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00281-017-0640-2
-*-*-*-*-*-*-*-*-*-
参阅：
常听到的流感病毒H、N是什么（如H5N1）？流感病毒感染、免疫机制大揭秘！
-*-*-*-*-*-*-*-*-*-
“细胞因子风暴”一词在过去几十年中被用来描述可溶介质的异常产生以及伴随而来的严重病毒和细菌感染后的免疫病理学过程。然而，“细胞因子风暴”最初是在20世纪90年代早期提出的，用来描述器官移植伴随的病理状况，即一种对外来组织的异体反应，称为移植物抗宿主病[1，2]。
最近，异常的免疫反应和细胞因子的产生与从病毒感染到神经系统疾病等多种疾病状态的发病机制有关[3]。尽管细胞因子和趋化因子水平与感染性损伤后的发病率和死亡率有着明确的联系，但尚未开发出有效的治疗方法或模式来平息与细胞因子风暴相关的病理过程。
事实上，试验中的治疗方法明显难以抑制病理过程，这导致一些人推测，在这些疾病状态下观察到的强大细胞因子和趋化因子的产生是否与临床表现直接相关。其中一个主要的原因是，动力学，细胞来源和细胞因子环境介导的疾病病理学机制仍然不清楚。这期题为“传染病的细胞因子风暴”的免疫病理学专题讨论着重细胞因子和其他可溶性介质的作用及其在传染病中促进疾病的作用，并强调可能为新的治疗干预指明方向的新数据。
免疫系统分泌可溶性介质，指挥先天性和适应性免疫对感染性损伤作出适当反应。因此，细胞因子和趋化因子通过有效控制入侵微生物在维持健康状态方面发挥着重要作用。Clark和Vissel回顾了细胞因子风暴的历史，并强调了细胞因子在指挥适当的免疫反应以及介导决定的免疫病理学中的作用[4]。
主要关注的是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1（IL-1）这两种较久的可溶性调节因子在多种急慢性疾病状态中的作用。此外，作者还回顾了非可控性持续性炎症在神经退行性疾病状态中的作用。最后，作者强调，在开发新的疗法以控制相关的病理过程方面，了解不同程度的急性和慢性细胞因子风暴如何影响各种疾病将是至关重要的。
几十年来，人们已经认识到炎症细胞因子/趋化因子的产生与脓毒症患者的临床疾病之间的联系[5，6]。尽管这种相关性很强，但还没有针对炎症反应的有效治疗方法来减轻脓毒症相关的发病率和死亡率。Chousterman等人综述了各种细胞因子在脓毒症病理生理学中的作用[7]。
重要的是，作者强调脓毒症后细胞因子产生的动力学可能决定了治疗干预的成功。此外，他们强调，患者亚环境（个体特征）将是对不同患者群体实施有效治疗的关键。最后，作者强调了败血症后血管通透性增加的重要性，并强调了靶向内皮细胞功能的治疗是败血症患者的潜在治疗选择。
呼吸道病毒感染
在人和动物模型的呼吸道病毒感染过程中，细胞因子和趋化因子的产生一直与不良的临床结果和发病机制相关[8,9,10]。Perlman和Thomas等人详细综述了各种细胞因子、趋化因子和天然免疫细胞在两种临床重要呼吸道病毒（分别为冠状病毒（CoV）和流感病毒）的病理或保护中的作用[11,12]。
具体来说，Channapanavar和Perlman强调致病性CoV如何对抗早期1型干扰素信号，以促进病毒快速复制，为以细胞因子/趋化因子升高和感染肺中炎性单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞积聚为特征的继发性炎症环境的恶化奠定基础[11]。此外，Guo和Thomas强调了2型细胞因子在抑制炎症和促进组织修复方面的新作用，如amphiregulin，双向调节素[12]。
这两个评论讨论了目前在动物模型实验中测试的抗炎策略，包括鞘氨醇1磷酸调节剂、COX抑制剂、PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）激动剂和氧化磷脂的产生/信号调节，以及它们作为未来治疗选择的潜力，改善呼吸道病毒感染时的细胞因子风暴特定病理阶段。
病毒性出血热的发病机制
最近在西非爆发的致命埃博拉病毒导致超过1.1万人死亡，当埃博拉病毒传播到美国时，引发了美国数百万人的恐惧。虽然埃博拉病毒的病理是多种因素共同作用的结果，但过度的炎症反应是感染后的一个显著特征。最显著的症状可能是埃博拉病毒感染后出血，出血程度不同。伴随埃博拉病毒感染的异常炎症反应，称为病毒性出血热（VHF），可由多种RNA病毒引起，包括arenavirus、bunyavirus、filovirus和flavivirus。
Basler回顾了人类和非人灵长类动物VHF病理表现中过度炎症反应、出血和弥散性血管内凝血之间的联系[13]。综述强调了多发性VHF感染时炎性细胞因子的潜在来源，并指出树突状细胞是多发性VHF病毒复制病毒的靶点，这些细胞分泌少量细胞因子/趋化因子，而单核细胞和巨噬细胞似乎是这些感染过程中炎性细胞因子的重要来源。作者强调，在体内负责疾病病理学最相关的细胞类型和信号通路尚未确定，了解细胞因子风暴在体内的进展可能会找出最佳的治疗方法，以抑制与这些感染相关的病理过程。
细胞因子风暴在登革病毒发病中的作用
登革热病毒感染和疾病是全球热带和亚热带地区的地方病，这在很大程度上是由于其感染周期中病媒传播，而其中，蚊虫感染是传播给人类的必要条件。然而，最近全球变暖已经开始将传播登革热的蚊子推向更远的北方，使美国和南欧国家的部分地区更容易感染登革热。虽然严重的登革热感染发生在少数病人身上，但登革热出血热（DHF）的伴随特点是血管通透性增加、出血和器官衰竭。
在本系列中，Rothman和他的同事回顾了先天性和适应性免疫应答如何促进DHF的严重表现[14]。作者还综述了特定的关键细胞因子和趋化因子，即TNF-α、血管内皮生长因子（VEGF-A）、IL-6、IL-10、IL-8、CCL2和CXCL10，以及它们的产生如何促进DHF的临床表现。
然而，作者指出，有效的治疗DHF可能需要靶向蛋白抑制人的多种炎症途径。因此，由于缺乏良好的动物模型，迫切需要对患者的良好设计的研究，结合有效的生物信息学分析，以确定促进DHF病理的可靠因素和途径。
缓解细胞因子风暴的策略及未来展望
当前的研究正在阐明多种疾病状态下细胞因子风暴的具体细胞和分子。根据这一领域的最新进展，新的治疗方法可能会从单一可溶性介质转向更广泛的炎症级联反应。
但是，针对哪些信号级联反应将取决于感染以及目标患者群体。目前在动物模型中测试的实验性抗炎策略包括鞘氨醇1磷酸调节剂〔15, 16〕、COX抑制剂、Slit-Robo4通路调节剂〔17〕、PAR2激动剂〔18〕、氧化磷脂的生产/信号调节[19 ]和TLR4拮抗剂〔20〕。
然而，从正在进行的研究中可以清楚地看到，要改善与细胞因子风暴相关的病理过程，可能需要对炎症介质进行全面的钝化而不是消融，因为必须在抑制免疫病理学和适当控制感染剂之间取得平衡。
联系客服
