北郭立新教授于2014~2016年在全国6家中心牵头开展的MERIT研究于今年美国糖尿病协会年会公布了其研究结果。该研究针对使用两种或两种以上口服降糖药血糖仍不达标的2型糖尿病患者，采用门冬胰岛素30联合足量二甲双胍治疗与单用门冬胰岛素30治疗，治疗16周后对两组有效性和安全性进行比较。
口述 | 郭立新 肖新华
来源 | idiabetes
北郭立新教授对话北京协和医院肖新华教授
问：为什么开展MERIT研究？
郭立新教授：糖尿病的主要病理生理机制是胰岛素分泌缺陷和作用缺陷。在糖尿病管理中，针对主要病理生理机制所进行的治疗都是非常有效的。指南提出，二甲双胍应作为2型糖尿病（T2DM）的基础治疗，若无禁忌证，可一直保留在治疗全程中。
但是，临床实际情况并非如此。Diabcare-China研究发现，单纯应用胰岛素的患者高达21.8%，即这些患者并未联用二甲双胍治疗。虽然过去有关于胰岛素联合二甲双胍治疗的研究，但我国尚缺乏相关资料，也缺乏两种或两种以上口服降糖药治疗失效后联用二甲双胍和胰岛素的研究。基于此，我们开展MERIT，旨在两种或两种以上口服降糖药治疗失效的T2DM患者中，比较门冬胰岛素30联合二甲双胍与单用门冬胰岛素30治疗16周的降糖疗效和安全性差异。
问：胰岛素治疗达标率低的原因？
肖新华教授：中国糖尿病患者的血糖达标率较低，且胰岛素治疗患者的达标率也很低，原因是多方面的。大量研究发现，低血糖可能是胰岛素治疗患者达标的一个重要障碍。为预防频发的低血糖或恐惧低血糖，患者往往防御性进食，导致过多热量摄入，造成血糖不达标，伴体重增加。
另外，中国胰岛素治疗还存在延迟效应，很多患者本应在使用两种或三种口服降糖药治疗不达标3个月后及时进行胰岛素强化治疗，但临床上往往大大延迟开始胰岛素治疗时间，长期的高血糖毒性作用使患者启始胰岛素治疗时胰岛功能较差，自我调节能力也较低，血糖波动大，低血糖风险增加。且随着病程延长，患者长期血糖控制不好，可能会造成胰岛功能进一步下降，可能需要多次胰岛素注射。而多次胰岛素注射带来的依从性减少，也是造成胰岛素治疗血糖不达标的原因之一。
问：MERIT研究结果对中国临床降糖治疗的指导意义？
郭立新教授：MERIT研究显示，与基线相比，联合治疗组的糖化血红蛋白（HbA1c）下降1.74%，而单纯门冬胰岛素30治疗组下降1.32%。协方差分析发现，两组的HbA1c差别是0.67%，结果达到了非劣效。另外，95%置信区间为0.28~1.06，实际上接近临床优效。在胰岛素用量方面，联合治疗组为0.38 U/kg/d，而单纯门冬胰岛素30组为0.47 U/kg/d；在体重增加方面，联合治疗组的体重增加0.33 kg，而单药治疗组为1.16 kg，都具有显著差异。这些结果和既往HOME研究结果基本一致。MERIT研究中联合治疗组的总体疗效和患者满意度都更好。
肖新华教授：指南推荐，对于两种或两种以上口服降糖药治疗失效的患者，可选择胰岛素治疗。如何提高起始胰岛素治疗的有效性和安全性？是单纯的预混胰岛素起始治疗，还是预混胰岛素加口服降糖药的联合治疗？哪种方案更有效、更安全？MERIT研究提供了非常好的中国临床证据。
研究设计上，二甲双胍滴定阶段，起始0.5 g qd，1周后加到0.5 g bid，最大剂量在2.5 g以下；在达到滴定剂量基础上，起始胰岛素用量为0.2 U/kg/d。在二甲双胍达到足量情况下，如果血糖控制不好，再逐渐增加胰岛素剂量。干预16周后的结果显示，预混胰岛素联合二甲双胍比单纯的预混胰岛素起始治疗HbA1c降幅更明显（降低0.67%），同时在未增加低血糖情况下有效避免了体重增加和胰岛素用量增加。MERIT研究结果非常具有临床指导价值，有效减少了过去单纯胰岛素治疗可能出现的风险，更有利于HbA1c达标。
问：多种口服降糖药治疗不佳的T2DM患者优化降糖策略？
郭立新教授：对于多种口服降糖药联合治疗不达标的患者，胰岛素治疗包括胰岛素强化治疗是重要选择。但胰岛素治疗本身可增加体重和低血糖风险，以及高胰岛素血症可能带来一系列问题，甚至包括生物安全性问题。怎样有效、安全降糖，是临床工作中需考虑的问题。MERIT研究显示，在应用预混胰岛素类似物强化治疗的同时，如能联合二甲双胍，可实现胰岛素用药剂量减少以及更好的HbA1c控制。所以，口服降糖药联合治疗不达标的患者选择治疗方案时，对于没有禁忌证的患者，二甲双胍可作为联合治疗的重要选择。该方案可增加降糖效果和安全性，避免不良反应的发生，实现优势互补。
肖新华教授：人们对于糖尿病的发病机制已经有了非常深入的认识，发现了多种新的致病机制，并开发了多种新的药物。但糖尿病最核心的病理机制仍是胰岛素抵抗和胰岛功能障碍。二甲双胍作为改善胰岛素抵抗的药物，在临床应用已有60年。大量的循证医学证据以及临床实践证明了其有效性和安全性，国内外指南都将其作为糖尿病治疗的一线药物，且作为全程用药进行推荐。只要没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在T2DM治疗全程中。
问：从作用机制与临床疗效分析胰岛素与二甲双胍联合治疗优势？
肖新华教授：二甲双胍作用机制非常复杂，虽没有完全阐明，但越来越清楚。比较明确的机制包括通过激活 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）途径达到调节能量代谢的作用；近年来关于肠道的研究也为二甲双胍作用机制提供了新的视角，除了增加肠道葡萄糖代谢、降低肠内葡萄糖吸收外，还有研究发现二甲双胍可通过激活肠粘膜中AMPK活性及改变肠道微生物来促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌，还有科学家指出可能存在肠-脑-肝轴，最终调节肝葡萄糖生成，以此达到整体改善胰岛素敏感性的作用。胰岛素刺激和增加脂肪合成代谢，而二甲双胍可减少脂肪合成，促进脂肪分解，二者联合可减少体重增加以及水钠潴留的风险。
郭立新教授：在临床疗效方面，2009年HOME研究显示，胰岛素治疗联合二甲双胍可以减少胰岛素用量达19.63 U/d，且体重增加也减少3.06 kg。哥本哈根研究以及瑞典的荟萃分析都显示胰岛素联合二甲双胍之后，降糖疗效明显提高，且不良反应发生风险减少。MERIT研究也得到了类似结果，积累了中国人的证据，显示在多种口服降糖药治疗不达标的患者中，应用预混胰岛素治疗同时联合二甲双胍，能够取得更加良好的降糖疗效，减少体重增加，并提高生物安全性和患者满意度，为以后的临床实践积累了更多证据。
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