用于治疗结肠炎的组合物和方法

异种移植模型：小鼠结肠26癌

对裸鼠(Harlan Sprague Dawley，Inc.，Indianapolis IN)以0.1mL包含小鼠结肠26肿瘤细胞的0.9％NaCl混合物(大约1×10⁶细胞/小鼠)在右胁腹进行皮下接种。在接种后9天，使用游标卡尺测量所形成的肿瘤，并使用下式计算肿瘤重量：

其中可以取宽作为所述肿瘤的最小直径，可以取长作为所述肿瘤的最大直径。然后，选择24只具有在75-144mg范围内的肿瘤的小鼠。将所述小鼠随机分配至3组中，每组8只小鼠。在第1天将所述小鼠配对时测每只小鼠的体重，并记录。之后每周测2次体重，并结合肿瘤测量。参见Britten C.D. et al.，“Enhanced antitumor activity of6-hydroxymethyl-acylfulvene in combination with irinotecan and5-fluorouracil in the HT29human colon tumor xenograft model.”’Cancer Res 1999；59：1049-53，其全文通过引用的方式纳入本文。

从第1天开始，将5-氟尿嘧啶(5-FU)静脉内给予每只动物，每天一次持续5天(第1-3组)。从第2天开始，将表VIII中公开的化合物以5mg/kg(第2组)或10mg/kg(第3组)的剂量隔日皮下给予3个剂量(第2、4和6天)。在第27天对照组肿瘤重量平均值达到1926.9mg时终止研究。将所述小鼠处死，从所有小鼠收集肿瘤。所有动物在该研究全程中都存活。记录每个肿瘤的实际重量。下表IX显示了该研究的结果。

表IX

＊抑制剂为表VIII中公开的化合物

如表IX所表明，在接受与5-氟尿嘧啶结合的表VIII中公开的化合物的两组中肿瘤总重量都比仅接受5-氟尿嘧啶的第1组显著减轻。第3组中动物的平均肿瘤收缩率是87％，一只动物的肿瘤完全收缩。

试剂盒

本文还公开了包含所述HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂的试剂盒，所述HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂拟被送递至患有或者诊断有一种或多种影响肠上皮组织的疾病或病症的人或哺乳动物中，所述疾病或病症尤其是克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转向改道性结肠炎、白塞综合征和未确定型不定性结肠炎。所述试剂盒可以包含：一个或多个包装的单位剂量的包含一种或多种待送递至人或哺乳动物中的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂的组合物。所述单位剂量安瓿或多剂量容器在使用之前包装有待送递的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂，其可以包含熔封容器，所述熔封容器封装一个量的多核苷酸或者包含适合其药物有效剂量或多个有效剂量的物质的溶液。所述HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂可以包装为无菌制剂，所述熔封容器可设计成保持所述制剂无菌至使用。

所公开的HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂还可以用于将气雾剂形式的活性治疗剂送递至体腔(例如鼻、喉或支气管道)的液体剂、乳剂或悬浮剂形式存在。在这些制品中，所述HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂与其他复合剂的比例将随剂型的要求变化。

根据预计的给药方式，药学组合物可以为固体、半固体或液体剂型，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、液体剂、悬浮剂、洗剂、霜剂、凝胶剂等，优选适合用于单次精确给药的单位剂型。如上所述，所述组合物将包括与可药用载体结合的有效量的所述HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂，并且另外可包括其他医学剂、药剂、载体、助剂、稀释剂等。

对于固体组合物，常规无毒固体载体包括，例如，医药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可作为药物给药的液体组合物可通过例如以下方式制备：将本文所述的活性化合物和任选的药学助剂在赋形剂(例如水、右旋糖盐水溶液、甘油、乙醇等)中溶解、分散等，从而形成溶液或悬浮液。如果需要，待给药的药学组合物还可包含微量的无毒辅助物质(例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸盐等)。制备所述剂型的实际方法是已知的，或者对本领域技术人员是显而易见的；例如参见以上参考的Remington′sPharmaceutical Sciences。

如果使用肠胃外给药，其特征通常是注射。注射剂可以制备为常规形式，液体溶液剂或悬浮剂形式、适合在注射之前溶于或悬浮于液体的固体形式，或乳剂形式。肠胃外给药的最近修改的方法包括使用缓释或持续释放体系，使得保持恒定剂量水平。参见，例如美国专利3,710,795，其通过引用的方式纳入本文。

当HIF-1α脯氨酰羟化酶抑制剂待送递至哺乳动物中时，所述哺乳动物可为非人类灵长类、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿目动物。术语人和哺乳动物不表示特定年龄或性别。因此，成年和新生受试者，以及胎儿，无论是雌雄或者男女，均意欲被涵盖在内。患者、受试者、人或哺乳动物指患有疾病或病症的受试者。术语“患者”包括人和兽医受试者。

尽管已举例说明并描述了本公开的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，可在不背离本公开的主旨和范围的情况下做出多种其他变化和修改。因此，所附的权利要求书意欲包括本公开范围内的所有这些变化和修改。